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PZ Innovationspreis 2012

Mit Zelboraf^® erstmals gezielt gegen schwarzen Hautkrebs

München (13. Oktober 2012) – Der PZ Innovationspreis wird in diesem Jahr anlässlich des deutschen Apothekertages zum 18. Mal vergeben: Der Preisträger heißt Vemurafenib (Zelboraf® Filmtabletten). Das Medikament der Roche Pharma AG ist in Deutschland seit Februar 2012 zur Behandlung des inoperablen oder metastasierenden Melanoms, das eine BRAF-V600-Mutation aufweist, zugelassen. Mit dem spezifischen BRAF-Inhibitor ist erstmals eine zielgerichtete, individualisierte Tumortherapie für das maligne Melanom verfügbar.

Professor Dr. Hartmut Morck, ehemaliger Chefredakteur der Pharmazeutischen Zeitung (PZ), Eschborn, erläuterte, weshalb Vemurafenib von der siebenköpfigen, unabhängigen Jury zur pharmazeutischen Innovation des Jahres gewählt wurde: „Das BRAF-Protein ist ein wichtiger Bestandteil des RAS-RAF-Signalweges, der am normalen Wachstum und Überleben von Zellen beteiligt ist. Mutierte Formen des BRAF-Proteins können bewirken, dass dieser Signalweg überaktiv wird, was zu unkontrolliertem Zellwachstum und Krebs führen kann. 40 % der Melanompatienten haben diese Mutation. Vemurafenib ist ein Serin-Threonin-Kinaseinhibitor, der selektiv die mutierte BRAF-V600-Kinase hemmt.“

Vemurafenib: Ein „kleines Molekül“

Das metastasierte Melanom galt bislang als extrem therapieresistent und nur ein Medikament war in der Vergangenheit für die Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms zugelassen. Die Ansprechraten auf dieses Chemotherapeutikum waren niedrig und es hatte keine Auswirkung auf das Gesamtüberleben.

Erst mit der Entdeckung von mutierten Signaltransduktionsmolekülen, die das unkontrollierte Tumorwachstum in Gang setzen, konnten mit den sogenannten „small molecules“ zielgerichtete Medikamente entwickelt werden. Als Zielmoleküle boten sich vor allem die Kinasen des MAPK (mitogen activated protein kinase)-Signalweges an, die insbesondere für das Überleben und das Tumorwachstum mit verantwortlich sind und relativ einfach inhibiert werden können. Auch BRAF ist eine solche Kinase. Überaktiviertes BRAF mit der V600E-Mutation kann von dem small molecule Vemurafenib selektiv inhibiert werden.

Molekulare Diagnose für eine zielgerichtete Therapie

Die klinischen Zulassungsstudien dokumentieren, dass Vemurafenib das Überleben von Patienten mit inoperablem oder metastasierendem Melanom, das eine BRAF-V600-Mutation aufweist, verlängert. Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie mit Vemurafenib ist die molekulare Detektion der BRAF-Mutation. Roche hat dafür gleichzeitig den cobas 4800 BRAF-V600-Mutationstest entwickelt. Dieser diagnostische Test identifiziert diejenigen Patienten, die aufgrund der Mutation in BRAF für die Behandlung mit Vemurafenib in Frage kommen.

„Zelboraf® ist ein innovatives Arzneimittel mit patientenrelevantem Nutzen. Es hilft in einer Indikation, dem schwarzen Hautkrebs, in der es seit 30 Jahren keine therapeutischen Verbesserungen gegeben hat. Vemurafenib hilft diesen teilweise recht jungen und schwerst kranken Menschen länger zu leben, und das bei besserer Lebensqualität. Ich freue mich, dass die Jury gerade dieses Medikament auszeichnet. Denn dies würdigt auch die Leistung unserer Forscher und der behandelnden Ärzte und betont den patientenrelevanten Nutzen für diejenigen, die auf solche Fortschritte am meisten angewiesen sind: Die betroffenen Patienten“, sagte Dr. Hagen Pfundner, Vorstand des Herstellers Roche Pharma AG, der den PZ Innovationspreis in München entgegennahm.

Klinische Studien mit ermutigenden Ergebnissen

In der Phase-III-Zulassungsstudie (BRIM-3) wurde Vemurafenib mit einer herkömmlichen First-line Chemotherapie verglichen. In die Studie eingeschlossen wurden therapienaive Patienten, bei denen eine V600E-Mutation nachgewiesen worden war. Zelboraf® verlängerte das Leben bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom signifikant.

In der Zwischenanalyse von BRIM-3 war das Sterberisiko für Patienten, die Vemurafenib erhielten, im Vergleich zu Patienten unter Erstlinien-Standardtherapie um 63 % verringert (Hazard Ratio [HR] = 0,37, p<0,0001). Auch in einer Post-hoc-Analyse der BRIM-3-Daten mit längerer Nachbeobachtung als bei früheren Analysen, einschließlich des Wechsels von Patienten aus der Placebo- in die Verumgruppe, verlängerte Vemurafenib signifikant das Überleben im Vergleich zur Erstlinien-Standardtherapie.

„Die erste große Publikation zu diesem oral verfügbaren Medikament erfolgte vor nunmehr zwei Jahren im New England Journal of Medicine durch US-amerikanische Onkologen und zeigte bisher nie dagewesene Ansprechraten bei metastasierten Melanom-Studienpatienten. Mit nur wenigen Ausnahmen war ein Rückgang der Tumoren objektiv messbar“, berichtete Professor Carola Berking, München.

Studiendaten, die im Sommer auf der Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Klinische Onkologie in Chicago, Illinois, vorgestellt wurden, decken eine durchschnittliche Nachbeobachtungszeit von 9,5 bzw. zwölf Monaten ab und dokumentieren eine Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens von 1,6 Monaten unter der Standard-Chemotherapie mit Dacarbazin auf 6,9 Monate unter Vemurafenib. Das Gesamtüberleben verlängerte sich von 9,7 Monaten auf 13,6 Monate unter Vemurafenib. Die objektiven Ansprechraten lagen bei 57 % im Vemurafenib-Arm gegenüber 8,6 % im Dacarbazin-Arm.

„Nach unseren eigenen Erfahrungen profitieren sogar über 80-90 % aller Patienten mit BRAF-V-600-mutiertem Melanom von der Therapie mit Vemurafenib, was auch Auswertungen von größeren Patientenkollektiven in Europa und USA entspricht. Denn neben dem objektiv messbaren Tumorrückgang bei 55-60 % der Patienten ist eine Stabilisierung der Erkrankung in weiteren 30 % zu beobachten“, sagte Berking. Patienten, die beispielsweise durch Schmerzen, allgemeinen Leistungsabfall oder Atembehinderung aufgrund des Tumors beeinträchtigt waren, erlebten eine Verbesserung ihrer Lebensqualität durch den Rückgang der Metastasen und spürten einen Rückgang der Symptome.

Der 18. PZ Innovationspreis: Die Kandidaten

Die Konkurrenz um Vemurafenib für den PZ Innovationspreis war groß: Zwischen dem 1. Juli 2011 und 30. Juni 2012 kamen in Deutschland 20 Fertigarzneimittel aus zwölf Indikationsgruppen auf den Markt, die einen neuen Arzneistoff enthielten. Darunter waren insgesamt vier Zytostatika bzw. andere antineoplastische Mittel und Protektiva. Sie alle mussten von der Jury beurteilt werden, die zehn der neuen Präparate nach dem GMG 2004 als Sprunginnovation, fünf als Schritt- und fünf als Scheininnovation klassifizierte. In die nähere Auswahl kamen Boceprevir (Victrelis®), Telaprevir (Incivo®), Abirateronacetat (Zytiga® Tabletten), Ipilimumab (Yervoy® Infusion) sowie der aktuelle Preisträger Vemurafenib (Zelboraf® Filmtabletten).

Abb. (v.l.n.r): Professor Dr. Hartmut Morck (ehemaliger Chefredaktion der Pharmazeutischen Zeitung )
Dr. Hagen Pfundner (Vorstand, Roche Pharma AG Deutschland; Geschäftsführer, Roche Deutschland Holding GmbH)

Quelle: Verleihung des 18. PZ Innovationspreises am 13.10.2012 (tB).