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Expertentreffen am 22./23. Juni 2007 in Darmstadt

Schlaganfall im Dialog

Darmstadt (22./23. Juni 2007) – „Das sollte man eigentlich viel öfter machen°, sagte ein Teilnehmer. Sich mit Kollegen und ausgewiesenen Experten treffen, um die Neuigkeiten im Fach zu erfahren, aktuelle Trends zu diskutieren, aber auch die Möglichkeit zu haben, sich ganz offen über schwierige Therapieentscheidungen auszutauschen. Boehringer Ingelheim hatte zu der Veranstaltung „Schlaganfall im Dialog" eingeladen, und rund 120 klinische Neurologen nahmen die Gelegenheit wahr, mit den eingeladenen Experten zu diskutieren. Das waren zum Beispiel Prof. Dr. Martin Grond, Siegen, Prof. Dr. Hans Christoph Diener, Essen, Prof. Dr. Gerhard Hamann, Wiesbaden und Prof. Dr. Roman L. Haberl, München, um nur einige zu nennen. An den zwei Tagen fanden mehrere Vorträge sowie sechs parallel laufende Workshops statt, und selbst bei den Arbeitsessen rissen die Fachgespräche nicht ab. In einer Podiumsdiskussion ging es u. a. um Fragen zur Sekundärprävention.

Sekundärprävention mit Thrombozytenfunktionshemmern

Wann sollte man welchen Thrombozytenfunktionshemmer zur Sekundärprävention verabreichen? „Auf diese Frage geben die gemeinsamen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) und der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft (DSG) ein ganz klare Antwort", sagte Diener:

• Bei Patienten mit einem Rezidivrisiko < 4 %/Jahr ist Acetylsalicylsäure (ASS) ausreichend.
• Patienten mit einem Rezidivrisiko  ≥ 4 %/Jahr sollten die fixe Kombination von 25 mg ASS plus 200 mg retardiertem Dipyridamol (Aggrenox® 2 x tägliche Gabe) einnehmen, es sei denn, sie haben zusätzlich eine symptomatische pAVK, dann wird Clopidogrel empfohlen.

Das Rezidivrisiko sei für jeden Patienten anhand des Alters und möglicher Begleiterkrankungen mithilfe eines einfachen Scores zu ermitteln, so Diener. „Das Risikomodell ist mittlerweile auch prospektiv validiert. Dazu wurden 900 Patienten über ein Jahr beobachtetet", erläuterte Diener. „Patienten, die im Score mehr als 3 Punkte erzielen, haben ein doppelt so hohes Rezidivrisiko wie Patienten unter 3 Punkten", so Diener. Im Plenum geäußerte Kritikpunkte am jetzigen Risikomodell waren u.a., dass mit der Einteilung die meisten Patienten als Hochrisikogruppe betrachtet werden müssten, dass das Alter direkt miteinbezogen wird und dass Begleiterkrankungen nicht danach gewichtet würden, ob sie behandelt oder unbehandelt seien, ob es sich also beispielsweise um eine gut eingestellte oder nicht therapierte Hypertonie handelt. Man einigte sich darauf, dass es sich zurzeit um das am besten geeignete verfügbare Modell handelt, das aber sicherlich in Zukunft noch verfeinert werden sollte.

EARLY‑Studie ‑ frühe Sekundärprävention mit Aggrenox®

Zur Frage, ob der Patient einen zusätzlichen Nutzen davon hat, wenn man möglichst frühzeitig nach dem ersten Schlaganfall mit der Aggrenox®‑Gabe beginnt, wird zurzeit die sogenannte EARLY‑Studie durchgeführt. „Die Patienten erhalten entweder innerhalb der ersten 24 Stunden nach dem Schlaganfall Aggrenox® (2x täglich 1 Kapsel) oder ASS (1x täglich 100 mg), und in beiden Gruppen wird die Behandlung nach acht Tagen mit Aggrenox® weitergeführt, um dann nach drei Monaten nach dem Outcome zu schauen", sagte Haberl. Denn das in Aggrenox® enthaltene Dipyridamol wirkt nicht nur antithrombotisch, sondern hat auch akute antiproliferative, fibrinolytische, antiatherosklerotische und antiinflammatorische Eigenschaften, was zu einem klinisch relevanten Benefit bei frühem Einsatz im Vergleich zur ASS‑Monotherapie führen könnte.

PRoFESS® ‑ Aggrenox® und Clopidogrel im direkten Vergleich

In dieser randomisierten und verblindeten Studie zur Sekundärprävention des Schlaganfalls wird zurzeit im direkten Vergleich zwischen Aggrenox® und Clopidogrel geprüft, welcher der beiden Thrombozyten-aggregations-hemmer ein Schlaganfallrezidiv wirksamer verhindern kann. Zusätzlich wird geprüft, ob der Angiotensin‑II‑Rezeptorblocker Telmisartan (Micardis®) von Boehringer Ingelheim das Risiko, einen zweiten Schlaganfall zu erleiden, unabhängig vom Blutdruck zusätzlich senkt. Denn Angiotensin II könnte ein eigenständiger Risikofaktor für Schlaganfälle sein. Es nehmen 20.333 Schlaganfall‑Patienten aus 35 Ländern teil. Im 2×2‑faktoriellen Design erhalten jeweils rund 5.000 Patienten nach einem ischämischen Schlaganfall:

• Aggrenox®,
• Clopidogrel,
• Aggrenox® und Micardis®,
• Clopidogrel und Micardis®.

Neben dem primären Endpunkt, der sich auf die Zeit bis zum Schlaganfallrezidiv bezieht, geht es in einem der tertiären Endpunkte um die Häufigkeit zerebraler Blutungen. „In den bisherigen Studien hatte die Kombination von Dipyridamol und ASS im Vergleich zu ASS‑Monotherapie das Risiko für schwere Hämorrhagien nicht erhöht", berichtete Diener.

„Ein tertiärer Endpunkt, der mir sehr am Herzen liegt, sind die möglichen protektiven Wirkungen auf vaskuläre Demenz", sagte Diener. Und erläuterte: „Denn wir haben häufig Patienten, bei denen bereits mikrovaskuläre Veränderungen, White Matter Lesions und Hirnatrophie vorliegen." Ein Viertel der Patienten wies bei Studienbeginn bereits pathologische Werte in der Mini‑Mental‑State­Examination auf. Diese wird nach zwei Jahren und am Ende der Studie nochmals wiederholt. „Es wird also eine der größten Studien sein, die überprüft, ob Thrombozyten‑funktionshemmer und Telmisartan in der Lage sind, die Progression kognitiver Störungen aufzuhalten", so Diener.

Die gerade publizierten Baseline‑Daten(1) zeigen, dass die Patienten ‑ 64 % Männer, 36 % Frauen ‑ bei Studieneinschluss durchschnittlich 66 Jahre alt waren. Ein Großteil der Patienten ‑ nämlich 73,8 % ‑ leidet unter Bluthochdruck; 28,1 % haben Diabetes mellitus, 46,6 % weisen Hyperlipidämie auf. Rund 30 % leiden zusätzlich an einer Herzerkrankung, „so dass es realistisch ist nach zu schauen, ob wir durch die Telmisartangabe z. B. Herzinsuffizienz vermeiden können", kommentierte Diener. „Pathopysiologisch zeigten 28,5 % der Patienten eine Makroangiopathie, also hämodynamisch relevante Stenosen und Verschlüsse, und 52,1 % eine Mikroangiopathie", sagte Diener, der die Hauptergebnisse dieser fünfjährigen Studie bei der nächsten European Stroke Conference (ESC) im Mai 2008 in Nizza vorstellen will.

Muss die Sekundärprävention nach einem Rezidiv geändert werden?

Zur Frage, was man tun solle, wenn trotz Sekundärprävention mit einem Thrombozytenaggregationshemmer ein Rezidiv aufträte, betonte Hamann, dass man sich zunächst verdeutlichen solle, dass es sich bei der Sekundärprävention um eine Risikoreduktion und nicht um eine absolute Risikovermeidung von 100 % handele. „In so einem Falle sollte gemäß der DGN/DSG‑Leitlinien eine Reevaluation erfolgen, das heißt, man sollte prüfen, ob eventuell doch z. B. Vorhofflimmern oder eine intrakranielle Stenose vorliegt, und angepasst an die Risikofaktoren und die Ergebnisse der erneuten Evaluation die Therapie überdenken. Kommt man bei dieser Abklärung zu keinen neuen Erkenntnissen, sollte man den Patienten auf seiner bisherigen Medikation belassen°, sagte Hamann. Früher sei man davon ausgegangen, dass man nach einem Rezidiv auf jeden Fall den Thrombozyten-aggregations-hemmer wechseln müsse, erläuterte er.

Zweiter Teil der ESPRIT‑Studie veröffentlicht

Welche Neuigkeiten es auf der diesjährigen ESC gab, die vom 29. Mai bis 1. Juni in Glasgow stattfand, berichtete der ESC‑Mitgründer und ‑Mitveranstalter Hennerici. Bezogen auf die Sekundärprävention wurde der zweite Teil der ESPRIT­Studie (2) präsentiert, an dem Patienten teilnahmen, die innerhalb der letzten sechs Monate eine TIA oder einen leichten ischämischen Schlaganfall (Grad <= 3 auf der modifizierten Rankin‑Skala) arteriellen Ursprungs erlitten hatten. Dabei erhielten 536 Patienten ein Antikoagulans (Ziel‑INR‑Bereich 2,0‑3,0) und 532 eine ASS­Monotherapie (30‑325 mg/Tag) und wurden durchschnittlich über 4,6 Jahre nachbeobachtet. „Im primären Endpunkt ‑ Schlaganfall, Mykardinfarkt, vaskulärer Tod oder schwere Blutungskomplikation ‑ gab es keinen Unterschied zwischen beiden Gruppen, denn der mögliche Schutzeffekt einer Antikoagulation vor einem zweiten ischämischen Schlaganfall wurde durch die erhöhten Blutungskomplika­tionen wieder zunichte gemacht", erläuterte Hennerici. Die Studienautoren folgerten aus den Ergebnissen von Teil 1 und 2 der ESPRIT‑Studie (2,3), dass die Kombination aus ASS und Dipyridamol wahrscheinlich besser wirke als eine Antikoagulation und auf jeden Fall effektiver sei als eine ASS‑Monotherapie. Daher sei die Kombina‑tionstherapie einer Antikoagulation oder einer ASS‑Monotherapie zur Sekundärprävention nach einer TIA oder einem leichten Schlaganfall arteriellen Ursprungs vorzuziehen. Die Verabreichung eines Antikoagulans sei dabei nicht mehr indiziert bei Patienten, die einen Schlaganfall nicht‑kardiogener Ursache haben. Nach Schlaganfällen kardiogenen Ursprungs ist eine Antikoagulation hingegen von großer Bedeutung.

FAST‑Studie: Akuttherapie bei zerebraler Blutung

„Was die akuten Behandlungsmöglichkeiten zerebraler Blutungen betrifft, haben wir leider nach wie vor keine evidenzbasierte Therapie", sagte Hennerici. Denn die auf der ESC zu diesem Thema präsentierte FAST‑Studie verlief negativ. Bei der vorgestellten Phase‑III‑Studie zum Schlaganfall mit intrazerebraler Blutung wurde zwar, „wie aus der vorhergehenden Phase‑Ilb‑Studie (4) erwartet, eine dosis­bezogene Reduktion des Hämatomwachstums durch Faktor Vlla erreicht", sagte er. „Es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied im klinischen Outcome nach 90 Tagen zwischen Plazebo‑ und Verumgruppen", so Hennerici.

In dieser multizentrischen, randomisierten Studie hatten 265 Patienten 20 mg/kg und 293 Patienten 80 mg/kg des rekombinanten Faktors Vlla bzw. 263 Patienten ein Plazebo erhalten, und zwar spätestens vier Stunden nachdem die Symptome einsetzten und die Diagnose per CT gestellt wurde.

DIAS‑2‑Studie: Akuttherapie eines ischämischen Insults

„Die zweite große Enttäuschung war das Ergebnis der DIAS‑2‑Studie", berichtete Hennerici. Bei dieser Untersuchung ging es darum, ob man bei der Verabreichung von Desmoteplase ‑ einer aus dem Speichel von Fledermäusen extrahierten plasminogenaktivierenden Substanz ‑, ein größeres Zeitfenster nutzen kann, als bei der Thrombolyse mit rt‑PA, die nur innerhalb der ersten drei Stunden erfolgen darf. Die vorhergehenden Phase‑II‑Studien (DIAS(5) und DEAS(6)) hätten gezeigt, dass auch bei Verabreichung nach drei Stunden das funktionelle Outcome der behandelten Patienten verbessert werden konnte, erklärte Hennerici. In der doppelblinden, multizentrischen DIAS‑2‑Studie wurden nun 57 Patienten auf die 90‑mg/kg‑ und 66 Patienten auf die 125‑mg/kg‑Dosisgruppe sowie 63 Patienten auf die Plazebogruppe randomisiert, wenn ein DWI/PWI‑Mismatch in der Magnet­resonanztherapie (MRT) vorlag, erhielten die Patienten innerhalb eines Zeitfensters von 3‑6 oder 6‑9 Stunden nach dem ischämischen Insult eine einmalige intravenöse Injektion von Desmoteplase oder Plazebo. Ihr Zustand wurde über 90 Tage mittels dreier Schlaganfallskalen mehrfach bewertet. „Es ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede im klinischen Outcome zwischen Desmote­plase und Plazebo", fasste Hennerici zusammen. „Actilyse® bleibt also der Goldstandard innerhalb von drei Stunden, falls es keine Kontraindikationen gibt", sagte er.

Workshop zur Lyse

Um dieses Thema ging es auch in einem der Workshops, den Prof. Dr. Martin Grond, Siegen, leitete. Er betonte, dass die thrombolytische Therapie mit intravenöser Alteplase aufgrund des Risikos einer Hämorrhagie durch enge und teils missverständliche Richtlinien beschränkt sei. „Daher erhält nur eine geringe Anzahl ausgewählter Patienten diese Behandlung, obwohl die Erkenntnisse aus Metaanalysen, Posthoc‑Analysen der randomisierten Studien und Erfahrungswerte darauf hinweisen, dass deutlich mehr Patienten davon profitieren könnten", sagte Grond. Die Indikation sei umso großzügiger zu stellen, je höher die Wahrscheinlichkeit für schlechte Ergebnisse ohne Behandlung sei, so Grond. In der ECASS‑3‑Studie wird zurzeit überprüft, ob sich das Lyse‑Zeitfenster auf 4,5 Stunden nach dem ischämischen Insult ausweiten lässt.

Workshop zur Diagnostik und Therapie auf der Stroke Unit

Prof. Dr. Matthias Sitzer, Frankfurt, ging in seinem Workshop unter anderem der Frage nach, welche konkreten Faktoren auf einer Stroke Unit im Vergleich zu einer Nicht‑Stroke‑Unit zu einer geringeren Mortalität und einem besseren Outcome führen. Zunächst stellte er jedoch eine kürzlich publizierte Metaanalyse (7) vor, die untermauert, dass die Behandlung auf einer Stroke Unit die Wahrscheinlichkeit im ersten Jahr nach einem Insult zu versterben, tatsächlich senkt. „Die Behandlung auf einer Stroke Unit im Verhältnis zu einer Nicht‑Stroke‑Unit führte insgesamt zu einer Absenkung der Mortalität um ca. 21 % innerhalb eines Jahres (p < 0,00001)", sagte Sitzer. Und das habe nichts mit der in Stroke Units häufiger durchgeführten Thrombolyse zu tun, gab Sitzer zu bedenken, denn diese werde zurzeit nur bei 3 % aller ischämischen Schlaganfälle angewendet und sei auch nahezu mortalitätsneutral. Für das klinische Outcome sei sie natürlich sehr wichtig. „Wenn man Mortalität und schlechtes Outcome (meist modifizierte Rankin‑Skala 4 oder 5) zusammenfasste, ergab sich eine relative Risikoreduktion durch die Behandlung auf einer Stroke Unit im Vergleich zu einer normalen Station von 13% im ersten Jahr (p = 0,002)", so Sitzer.

Wichtige Faktoren, die diesen Mortalitätssprung u. a. mitbegründen würden, seien sicherlich die beschleunigte Differenzialdiagnostik sowie die Überwachung und Korrektur von Vital‑ und Homöostaseparametern auf der Stroke Unit, meinte Sitzer. Ein weiterer relevanter Faktor sei die Früherkennung von Komplikationen, wie beispielsweise eines raumfordernden Infarkts mit der Entwicklung von Hirndruck. Eine häufige Komplikation, die nach Aussage von Sitzer und Feedback der Workshop‑Teilnehmer auch auf der Stroke Unit häufig noch ungenügend oder auch gar nicht erfasst würde, seien Schluckstörungen mit der Folge der Aspiration. „Idealerweise sollte das entsprechend geschulte Pflegepersonal möglichst frühzeitig ‑ und auf jeden Fall bevor der Patient essen oder trinken darf ‑ einen standardisierten Wasserschluckversuch machen, kombiniert mit Intonation", erläuterte Sitzer. Falls eine Schluckstörung vorläge, sollte der Patient sofort eine nasogastrale Sonde erhalten. „Technische Verfahren wie Videofluoroskopie oder fiberoptische Endoskopie sind für die Akutphase nicht sinnvoll und praktikabel. Es ist viel wichtiger, dass man einen sehr einfachen Test hat, der grundsätzlich durchgeführt wird", betonte Sitzer. Von der Arbeitsgruppe Schlaganfall in Hessen werde es dazu demnächst ein evaluiertes Protokoll geben, das nur 5‑7 Minuten in Anspruch nehme und das man sich anfordern könne.

Weitere maßgebliche Faktoren einer Stroke Unit, die die Mortalität senken und das klinische Outcome verbessern, die Sitzer und die Workshop‑Teilnehmer diskutier­ten, waren die frühzeitige Rehabilitation, die ätiopathogenetische Einordnung des Schlaganfalls, der Ätiologie‑basierte frühe Einsatz der Sekundärprävention, die Evaluation vaskulärer Begleiterkrankungen sowie die Abklärung von Risiko­faktoren.

Quellen

1)       Diener HC et al. (2007): Cerebrovas Dis 23, 368‑380

2)       ESPRIT Study Group (2007): Lancet Neurology 6, 115‑124

3)       ESPRIT Study Group (2006): Lancet 367,1665‑1673

4)       Mayer SA et al. (2005): N Engl J Med 352, 777‑785

5)       Hacke W et al. (2005) : Stroke 36, 66-73

6)       Furlan AJ et al. (2006) : Stroke 37, 1227-1231

7)       Seenan P et al. (2007) : Stroke 38, 1886-1892