Hypoglykämien – die unterschätzte Gefahr

Sitagliptin: Diabetestherapie ohne zusätzliches Hypoglykämierisiko

 

Leipzig (1. Juni 2011) – Hypoglykämien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes sind häufiger als vielfach vermutet und werden nicht selten in ihrer Bedeutung für Morbidität und Mortalität unterschätzt. Welche Faktoren die Entstehung von Hypoglykämien beeinflussen und welche praktische Bedeutung Hypoglykämien für die ärztliche Praxis und für die betroffenen Patienten haben, war Thema eines mit führenden Experten besetzten Satellitensymposiums der BERLIN-CHEMIE AG im Rahmen der 46. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) am 1. Juni 2011 in Leipzig*.

  

Blutzuckerregulation im „Kreuzfeuer“ der Hormone

 

Der Blutzuckerspiegel unterliegt einer komplexen Feinregulierung durch unterschiedliche Hormone. Eines der zentralen Hormone mit blutzuckersteigernder Wirkung ist das Glukagon, das seinerseits einer vielschichtigen hormonalen und nervalen Steuerung unterliegt. Prof. Dr. Juris Meier, Bochum, präsentierte einen Überblick über die Dysregulation der Glukagonsekretion bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Ein Glukagon-Anstieg habe bei drohender Hypoglykämie einen gegenregulatorischen Effekt; während dieser Mechanismus bei Gesunden greife und Hypoglykämien wirksam verhindere, sei er bei Patienten mit Typ-2-Diabetes kaum zu beobachten (1). Meier wies darauf hin, dass Sulfonylharnstoffe wie Glibenclamid die Glukagonsekretion unabhängig vom Blutzuckerspiegel hemmen, auch bei Hypoglykämie (2). Eine blutzuckerabhängige Hemmung der Glukagonsekretion hingegen zeige das Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1), das bei erhöhten Blutzuckerwerten den Glukagonspiegel senke, bei Hypoglykämie die Glukagonausschüttung jedoch nicht unterdrücke (3). Daher bieten GLP-1-basierte Therapien, wie etwa DPP-4-Hemmer und GLP-1-Analoga, die Möglichkeit, den Blutzucker unter Vermeidung von Hypoglykämien abzusenken (4).

 

 

Hypoglykämien möglichst vermeiden – Beispiele aus der Praxis

 

Was das pharmakologische Profil von Sitagliptin (z.B. Xelevia®) für die praktische Arbeit am Patienten bedeuten kann, demonstrierte Prof. Dr. Wolfgang Schmidt, Bochum, am Beispiel verschiedener Kasuistiken. So stellte Schmidt den Fall eines 68-jährigen Patienten mit seit 11 Jahren bestehendem Typ-2-Diabetes und beginnender Demenz vor, bei dem es unter Glimepirid und Metformin immer wieder zu Hypoglykämien gekommen war. Nach Umstellung auf Sitagliptin und Metformin seien keine erneuten Hypoglykämien aufgetreten, sodass Selbstkontrollen, die ein gewisses Maß an kognitiver Leistungsfähigkeit voraussetzen, nicht mehr im früheren Umfang notwendig gewesen seien. In einem zweiten Fall präsentierte Schmidt das Beispiel eines Typ-2-Diabetes-Patienten mit ausgeprägter Insulinresistenz, der täglich bis zu 250 I.E. Insulin gespritzt habe und zusätzlich Metformin erhielt. Da die Stoffwechseleinstellung insgesamt weiter unzureichend war, sei dem Therapieregime Sitagliptin hinzugefügt worden, was zusammen mit einer vorangegangenen Schulung des Patienten und der insgesamt erzielten Gewichtsabnahme zu einem Rückgang des Insulinbedarfs auf bis zu 122 I.E./Tag führte. Eine dritte von Schmidt präsentierte Kasuistik beleuchtete den Aspekt der Verträglichkeit von Sitagliptin. Bei einem Patienten mit Typ-2-Diabetes und ausgeprägter Adipositas (BMI 40 kg/m2) sei zur Unterstützung der Gewichtsabnahme zusätzlich zu einer bestehenden Metformin-Medikation das GLP-1-Analogon Exenatide eingesetzt worden, was hinsichtlich Gewichtsabnahme (- 16 kg) und Blutzuckereinstellung (HbA1c 6,3 %) zu guten Ergebnissen geführt habe. Aufgrund von Nebenwirkungen sei Exenatide schließlich durch Sitagliptin ersetzt worden, womit in Kombination mit weiterhin regelmäßiger körperlicher Aktivität und guter Motivation der positive Trend hinsichtlich Gewicht und Blutzuckereinstellung habe fortgesetzt werden können.

 

 

Die Hauptursache für Blutzuckerschwankungen ist der Mensch

 

Weitere Beispiele von Patienten aus dem ärztlichen Praxisalltag demonstrierte Dr. Michael Verlohren, Leipzig. Er stellte eine Patientin mit zunächst unzureichendem Ansprechen auf eine OAD-Therapie mit Metformin und Glimepirid, dann mit Hypoglykämien unter geringen Dosen von Normalinsulin und mit schließlich gutem Ansprechen auf Insulin lispro (z.B. Liprolog®) und Metformin vor. Um eine gute Stoffwechseleinstellung zu erreichen und dabei das Risiko für Hypoglykämien so gering wie möglich zu halten, sei stets die individuelle Situation des Patienten zu berücksichtigen. Wichtig sei zudem die sorgfältige Dokumentation von Blutzuckerwerten und Aktivitäten im Tagesverlauf, um möglichen Ursachen von Blutzuckerschwankungen auf die Spur zu kommen. Und: „Die Hauptursache für Blutzuckerschwankungen ist der Mensch“, so Verlohren – also Patient, behandelnder Arzt, Pflegepersonal und Angehörige.

 

 

Hypoglykämiegefahr im Zeitalter der Polypharmazie

 

Welche Risiken die „Polypharmazie“ mit möglichen Wechselwirkungen gemeinsam verabreichter Medikamente hinsichtlich der Gefahr einer Hypoglykämieentwicklung aus klinisch pharmakologischer Sicht birgt, legte Prof. Dr. Walter Haefeli, Heidelberg, dar. Nicht nur Insulin, sondern auch Sulfonylharnstoffe und Glinide seien aufgrund ihrer blutzuckerunabhängigen Wirkung als Mono- oder Kombinationstherapie mit einem erhöhten Risiko für Hypoglykämien assoziiert. Diese Gefahr sei hingegen bei blutzuckerabhängiger Wirkung, wie sie DPP-4-Hemmer, z. B. Sitagliptin, oder GLP-1-Analoga zeigen, gering. Pharmakologisch betrachtet könne auch der Eliminationsweg eines Wirkstoffes das Hypoglykämierisiko beeinflussen. So spiele für die hepatische Elimination von Sulfonylharnstoffen und Gliniden insbesondere CYP2C9 (Cytochrom P450 2C9) eine wichtige Rolle. Haefeli wies darauf hin, dass bei Typ-2-Diabetikern, die unter einer Sulfonylharnstofftherapie eine schwere Hypoglykämie entwickelten, über fünfmal häufiger eine CYP2C9-Enzymvariante mit geringer Aktivität vorhanden sei („langsame Metabolisierer“) (5). Diese Variation des Enzyms, so Haefeli, trage zu einer Erhöhung des Risikos für schwere Hypoglykämien unter Sulfonylharnstoffgabe bei. Auch könne CYP2C9 z. B. durch Medikamente wie Fluconazol oder Trimethoprim (Cotrimoxazol) gehemmt werden (6), was bei der Auswahl einer antidiabetischen Therapie stets zu berücksichtigen sei.

 

 

Hypoglykämiewahrnehmung – gefährlicher Nachtschlaf

 

Praktische Aspekte standen auch im Zentrum der Ausführungen von Prof. Dr. Werner Kern, Ulm, der der Frage nach den klinischen Zeichen von Hypoglykämien und den Veränderungen in der Pathophysiologie der betroffenen Patienten nachging. Subjektiv wahrnehmbar seien insbesondere Frühwarnsymptome des autonomen Nervensystems wie Schwitzen, Zittern, und Herzklopfen, die jedoch nur in einem relativ schmalen Blutzuckerfenster auftreten, so Kern. Auch ändere sich die Wahrnehmung von Hypoglykämien im Krankheitsverlauf. Bereits nach einer leichten hypoglykämischen Episode seien die Gegenregulationsmechanismen bis zu 24 Stunden lang reduziert (7), Symptome einer erneuten Hypoglykämie könnten bei den betroffenen Patienten verzögert wahrgenommen werden, so Kern. Insbesondere nachts sei die Gefahr für Hypoglykämien zusätzlich erhöht, da im Schlaf die Gegenregulationsmechanismen herabgesetzt seien (8). Um das Risiko für Hypoglykämien so weit wie möglich zu reduzieren, sei die Auswahl der Therapie entscheidend. Häufig Hypoglykämie-auslösende orale Antidiabetika wie Sulfonylharnstoffe und Glinide, seien bei Risikopatienten nur zurückhaltend einzusetzen, so Kern. Neben Metformin seien bei diesen Patienten DPP-4-Hemmer wie z. B. Sitagliptin oder auch GLP-1-Analoga besser geeignet, denn für diese Medikamente ist das Hypoglykämierisiko äußerst gering (4).

 

 

Hypoglykämien beim älteren Diabetes-Patienten – subjektive Bedrohung und objektive Risiken

 

Über das subjektive Erleben von Hypoglykämien bei älteren Diabetes-Patienten und über die spezifischen Beratungs- und Therapienotwendigkeiten in dieser Patientengruppe berichtete Prof. Dr. Karin Lange, Hannover. Wie eine aktuelle Studie bei Patienten mit Typ-1-Diabetes zeige, gebe es Zusammenhänge zwischen der subjektiv wahrgenommenen Hypoglykämieangst, gemessen mit dem Hypoglycaemia Fear Survey-II, und dem Auftreten schwerer Hypoglykämien (9). Dabei zeige sich eine Korrelation zwischen höheren Angst-Werten und dem Erleben schwerer hypoglykämischer Episoden im zurückliegenden Jahr. Betroffene Patienten müssten intensiv betreut und beraten werden. Wichtig sei dabei die Berücksichtigung sich verändernder Lebensumstände im Alter in Bezug auf Ernährung, Komedikation, Komorbidität und nachlassende kognitive Fähigkeiten, so Lange. Ziel der stets individuellen Betreuung älterer Diabetes-Patienten sollte laut Lange das stabile Gleichgewicht aus angemessener Sorge und entspanntem Wohlbefinden sein.

 

 

Anmerkung

 

  • * Quelle: „Erfahrung – Alltag – Prognose: Wie die Hypoglykämie die Diabetestherapie beeinflusst“. Satellitensymposium der BERLIN-CHEMIE AG im Rahmen der 46. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) am 01. Juni 2011 in Leipzig unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Wolfgang Schmidt, Bochum, und Prof. Dr. Werner Kern, Ulm.

 

 

Literatur 

  1. Bolli GB, Tsalikian E, Haymond MW et al. Defective glucose counterregulation after subcutaneous insulin in noninsulin-dependent diabetes mellitus. Paradoxical suppression of glucose utilization and lack of compensatory increase in glucose production, roles of insulin resistance, abnormal neuroendocrine responses, and islet paracrine interactions. J Clin Invest 1984; 73: 1532–1541
  2. Landstedt-Hallin L, Adamson U, Lins PE. Oral glibenclamide suppresses glucagon secretion during insulin-induced hypoglycemia in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3140–3145
  3. Nauck MA, Heimesaat MM, Behle K et al. Effects of glucagon-like peptide 1 on counterregulatory hormone responses, cognitive functions, and insulin secretion during hyperinsulinemic, stepped hypoglycemic clamp experiments in healthy volunteers. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1239–1246
  4. Fachinformation Xelevia®, Stand November 2010 
  5. Holstein A, Plaschke A, Ptak M et al. Association between CYP2C9 slow metabolizer genotypes and severe hypoglycaemia on medication with sulphonylurea hypoglycaemic agents. Br J Clin Pharmacol 2005; 60: 103–106
  6. Ben SC, Fathallah N, Hmouda H et al. Drug-induced hypoglycaemia: an update. Drug Saf 2011; 34: 21–45
  7. Frühwald-Schultes B, Kern W, Deininger E et al. Protective effect of insulin against hypoglycemia-associated counterregulatory failure. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1551–1557
  8. Jones TW, Porter P, Sherwin RS et al. Decreased epinephrine responses to hypoglycemia during sleep. N Engl J Med 1998; 338: 1657–1662

 

 


Quelle: „Erfahrung – Alltag – Prognose: Wie die Hypoglykämie die Diabetestherapie beeinflusst“. Satellitensymposium der BERLIN-CHEMIE AG im Rahmen der 46. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) am 01. Juni 2011 in Leipzig unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Wolfgang Schmidt, Bochum, und Prof. Dr. Werner Kern, Ulm (Signum PR) (tB).

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