MEDIZIN

DOC-CHECK LOGIN

Spannende Daten zur BRAF-Hemmung beim Melanom und
Neues zur Therapie der CLL sowie vom ASH 2014

München (12. Februar 2015) – Das maligne Melanom macht mit 75% den größten Anteil an Hautkrebstodesfällen aus und betrifft häufig junge Patienten in einem Alter von 20 – 45 Jahren (1) Bei etwa der Hälfte dieser Patienten liegt eine so genannte BRAF-V600-Punktmutation vor, eine Mutation des Proto-Onkogens BRAF(2). Tumoren mit dieser Mutation können mit einem BRAF-Inhibitor wie Dabrafenib (Tafinlar®) effektiv behandelt werden. Interessante Daten hierzu präsentierte Prof. Carola Berking, München. In der Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) wird heute die Auswahl der Chemoimmuntherapien bzw. der chemotherapiefreien Optionen aufgrund der Fitness und des Alters der Patienten diskutiert.

Welche Chemotherapie und welcher Immuntherapiepartner oder welche chemotherapiefreie Behandlung gewählt werden sollte, war unter anderem ein Thema beim diesjährigen amerikanischen Hämatologiekongress ASH. Bei älteren, fitten Patienten ist eine Chemotherapie aus Bendamustin (Levact®) plus einer Immuntherapie mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab (BR) aufgrund der günstigen Relation von Effektivität und Verträglichkeit eine gute Wahl. Dies zeigten die Daten der CLL10-Studie, die Prof. Clemens Wendtner, München, vorstellte. Für Patienten, die nicht für eine Fludarabin-basierte First-line Therapie der CLL geeignet sind, ist seit letztem Sommer auch der Anti-CD20-Antikörper Ofatumumab (Arzerra®) in Kombination mit Chlorambucil oder Bendamustin zugelassen(3). Wie Prof. Stefan Stilgenbauer, Ulm, ausführte, zeigte sich in der Phase-III-Zulassungsstudie COMPLEMENT1, die Ofatumumab plus Chlorambucil mit Chlorambucil alleine verglich, eine signifikante Verbesserung des Ansprechens und des progressionsfreien Überlebens unter der kombinierten Immunchemotherapie(3)3. Zudem wurde auch die Kombination von Ofatumumab mit dem in Deutschland häufig eingesetzten Bendamustin(4) als First-line Therapie zugelassen(3). Hierdurch erweitern sich die Therapieoptionen für Patienten mit CLL und ermöglichen eine individualisierte, auf die Situation des einzelnen Patienten zugeschnittene, Therapiestrategie.

BRAF-Hemmung beim malignen Melanom – Langzeitansprechen mit Dabrafenib

Das maligne Melanom ist ein Tumor des jüngeren Alters, der seit Jahrzehnten mit ansteigender Häufigkeit auftritt. Der Tumor zeigt ein aggressives Ausbreitungsverhalten u.a. in das Gehirn und hat eine hohe Resistenz gegenüber Chemo- und Strahlentherapie. Bis zum Jahr 2011 hatten Patienten mit Fernmetastasierung eine mediane Überlebenszeit von 9-12 Monaten(5), eine Heilung konnte laut Berking nur bei 1-2% der Patienten erzielt werden. Mit einer palliativen Chemotherapie, der seit 1975 einzigen zugelassenen Therapieoption für Patienten mit einem metastasierten Melanom, wurden Ansprechraten von 5-25% erreicht, so Berking.

Im August 2011 wurde der erste BRAF-Inhibitor, Vemurafenib, von der FDA und im Februar 2012 auch von der EMA zugelassen, nachdem deutlich verbesserte Ansprechraten sowie eine Vervierfachung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und eine Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) gezeigt worden waren(6). „In der Klinik beobachteten wir innerhalb weniger Wochen eine große Tumorschrumpfung, auch bei hoher Tumorlast“, berichtete Berking von ihren Erfahrungen mit der zielgerichteten Therapie. Im August 2013 erfolgte die europäische Zulassung des zweiten BRAF-Inhibitors Dabrafenib als Monotherapie zur Behandlung des inoperablen oder metastasierten BRAFV600-mutierten malignen Melanoms. In der BREAK-3-Studie war mit Dabrafenib bei 59% der Patienten ein Tumoransprechen (CR+PR) mit einer medianen Dauer von 8,0 Monaten beobachtet worden. Im Gegensatz dazu sprachen im Kontrollarm mit der Chemotherapie Dacarbazin lediglich 24% der Patienten mit einer medianen Dauer von 7,6 Monaten an. Das mediane PFS betrug in einer Auswertung nach 10,5 bzw. 9,9 Monaten Nachbeobachtungszeit 6,9 Monate für Patienten im Dabrafenib-Arm und 2,7 Monate unter Dacarbazin (HR=0,37; p<0,0001)(7). 59% der Patienten, die in den Dacarbazin-Studienarm randomisiert wurden, wechselten nach Progress in den Dabrafenib-Arm. „Neu ist, dass wir für Dabrafenib inzwischen Langzeitdaten haben, die auf dem SMR-Kongress im November 2014 vorgestellt worden sind“, erklärte Berking. „Das mediane Gesamtüberleben im Dabrafenib-Arm liegt jetzt schon bei 20,1 Monaten“, betonte die Expertin. Im Dacarbazin-Arm, der auch die Crossover-Patienten umfasst, lag das mediane OS bei 15,6 Monaten. „Unter Dabrafenib überlebten 31% der in der Studie eingeschlossen Patienten drei Jahre. Das ist für uns, die wir uns seit vielen Jahren mit dem metastasierten Melanom beschäftigen, wirklich eine tolle Zahl, weil das 3-Jahres-Gesamtüberleben früher im Bereich von 5% lag“, interpretierte Berking die aktuellen Daten. Die OS-Rate im Dacarbazin-Arm betrug nach 3 Jahren 28% (HR=0,81)(8). In der BREAK-MB-Studie wurde bei Melanom-Patienten mit BRAFV600E-Mutation und Hirnmetastasen gezeigt, dass Dabrafenib auch bei Hirnmetastasierung, einem häufigen Problem beim malignen Melanom, wirksam ist(9).

Wie Berking erläuterte, weisen die Nebenwirkungsprofile von Vemurafenib und Dabrafenib sowohl Überlappungen als auch Unterschiede auf. Die unter Vemurafenib und Dabrafenib auftretenden Keratoakanthome und Plattenepithelkarzinome der Haut seien kein wirkliches Problem, da sie nicht metastasierten. Problematischer sei die Photosensitivität, die unter Vemurafenib etwa ein Drittel der Patienten betrifft, während diese Nebenwirkung nur bei 3% der mit Dabrafenib behandelten Patienten beobachtet wurde. Auch Arthralgien treten unter Verumafenib viel häufiger auf als unter Dabrafenib (49 vs. 19%). Wenn der Patient das eine Medikament nicht gut vertrage könne es sinnvoll sein, auf das andere zu wechseln, so Berking. Die Herausforderungen in der Therapie des Melanoms sieht Berking in der Wahl der Therapiesequenz, dem Umgang mit Resistenz und dem Vergleich der Verträglichkeitsprofile der verschiedenen Therapien, um den Patienten eine langfristige Kontrolle der Erkrankung bei guter Lebensqualität zu ermöglichen.

Highlights vom ASH 2014

Zu den Highlights vom ASH 2014 gehörten aus Sicht von Moderator Prof. Dr. Martin Dreyling, München, erste Daten einer Phase-I-Studie zum PDL1-Checkpoint–Inhibitor Nivolumab beim Morbus Hodgkin, die hohe Ansprechraten und ein langanhaltendes Ansprechen bei stark vorbehandelten Patienten zeigten(10). Als sehr interessant bezeichnete er auch die Ergebnisse einer Zwischenanalyse der LyMa-Studie bei Patienten mit Mantelzell-Lymphomen, die ergaben, dass nach Chemotherapie und Stammzelltransplantation eine Erhaltungstherapie mit Rituximab bei jungen (<66 Jahren), unbehandelten Patienten mit Mantelzell-Lymphom das ereignisfreie und das progressionsfreie Überleben signifikant verbessert(11). Beim follikulären Lymphom verbessert die Hinzunahme von Lenalidomid zu Rituximab die Ansprechraten gegenüber alleinigem Rituximab signifikant(12).

Neue Daten mit Bendamustin in der Therapie der CLL

Die Deutsche CLL-Studiengruppe bestätigte mit den beim ASH präsentierten finalen Ergebnissen der CLL10-Studie(13), dass FCR die Therapie der Wahl für die Erstlinientherapie von jungen, sehr fitten CLL-Patienten bleibt. Allerdings gelte dies ausdrücklich nur für junge und fitte Patienten, betonte Prof. Dr. Clemens Wendtner, München. Die seiner Meinung nach präferierte Option für den älteren, fitten Patienten sei die verträglichere Kombination von Bendamustin mit Rituximab (BR).

Die beiden Regime zeigten insgesamt vergleichbare Gesamtansprechraten (ORR: 95,4% vs. 95,7%; p=1,0). Die Rate an Komplettremissionen war unter FCR höher (39,7% vs. 30,8%; p=0,034). Die 3-Jahres-OS-Rate war in beiden Studienarmen mit 90,6% (FCR) und 92,2% (BR) nahezu gleich (p=0,897). Beim PFS zeigte sich für die Gesamt-ITT-Population mit median 55,2 Monaten versus 41,7 Monate ein signifikanter Vorteil im FCR-Arm (p<0,001), wobei in der Subgruppenanalyse der Vorteil für FCR nur in der Gruppe der jungen, fitten Patienten (≤65 Jahre) signifikant war (p<0,001), bei Patienten über 65 Jahre war das PFS gleich. Die Toxizität der Therapie war jedoch unter FCR im Vergleich zu BR signifikant höher – sowohl in Bezug auf Neutropenien (p<0,001) als auch im Hinblick auf Infektionen (p<0,001). Dies wurde insbesondere bei den älteren Patienten noch deutlicher gesehen. Mehr als doppelt so viele Patienten über 65 Jahre erlitten im FCR-Arm Infektionen (47,7%) als im BR-Arm, in dem nur bei 20,6% der Patienten Infektionen auftraten (p<0,001). In der Onkopedia-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) wurden die CLL10-Studienergebnisse bereits berücksichtigt: Fitte („go-go“)-Patienten sollen in der Erstlinientherapie je nach Alter mit dem FCR- bzw. dem BR-Regime behandelt werden. Für die unfitten („slow-go“)-Patienten ohne Hochrisikomutationen wird u. a. BR als Erstlinientherapie in Erwägung gezogen.

Wie Wendtner weiterhin ausführte gibt es neue Konzepte für Patienten mit Hochrisikomutationen (del17p, TP53, komplexer Karyotyp). Hier haben chemotherapiefreie Therapieoptionen mit Ibrutinib und Idelalisib/Rituximab in Phase-II-Studien vielversprechende Wirksamkeit gezeigt. Die Ergebnisse der RESONATE-17-Studie(14) zeigten in diesem Hochrisikokollektiv ein Ansprechen laut Beurteilung durch die Prüfärzte bei 83% der Patienten und nach 12 Monaten ein PFS bei 79,3% der Patienten. Zu beachten sei jedoch die Toxizität, bei 24% der Patienten wurden Infektionen Grad ≥3 beobachtet, so Wendtner. Eine Zwischenanalyse der Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie(15) zu Idelalisib/Rituximab versus Rituximab bei Patienten mit del17p-Mutation oder anderen negativen prognostischen Markern zeigte eine signifikante Verlängerung des PFS von median 7,3 auf 19,4 Monate (HR=0,25; p<0,0001). Dementsprechend empfiehlt die Onkopedia-Leitlinie für Patienten mit del17p-Mutation die Anwendung von Ibrutinib oder Idelalisib sowohl für fitte als auch nicht fitte Patienten.

Mehrere Zweitgenerations-PI3K-Inhibitoren mit potentiell modifiziertem NW-Profil sind derzeit in der Entwicklung. Das BH3-Mimetikum Venetoclax (ABT-199/GDC0199) wird derzeit in verschiedenen Studien in diversen Kombinationen, u.a. in Kombination mit Bendamustin und Rituximab(16), untersucht. Sequentiell mit Bendamustin und den neuen Substanzen „gemischt“ wird in den CLL2-Studien BIG, BAG, BCG und BIO. Die CLL12, CLL13 und CLL14 untersuchen Risiko-adaptierte Strategien mit dem verfügbaren Portfolio.

Ofatumumab als neue Option für die Erstlinien-Behandlung der CLL

Die CLL ist eine Erkrankung des Alters. 42,5% der Patienten sind bei Diagnose 75 Jahre und älter und nur 26,2% jünger als 65 Jahre, so das Ergebnis einer US-amerikanischen Erhebung(17). Die CLL-Therapie wird in ihrer Intensität der Fitness des Patienten angepasst, unterteilt nach fitten „go-go“-, unfitten „slow-go-“ und gebrechlichen „no-go“-Patienten. Für die Erstlinienbehandlung stünden zwar intensive, zum Teil aber auch relativ toxische Regime zur Verfügung, erklärte Prof. Dr. Stephan Stilgenbauer, Ulm. Gebraucht würden aber aufgrund des fortgeschrittenen Alters der Patienten wirksame und dabei verträgliche Regime. Ofatumumab ist ein monoklonaler, gegen das CD20-Molekül gerichteter Antikörper, der in vitro Wirksamkeit bei Rituximab-resistenten Zellen zeigen konnte(18). Die gut verträgliche Substanz wurde im Juli 2014 in Kombination mit Chlorambucil oder Bendamustin für die Erstlinien-Behandlung von CLL-Patienten, die nicht für eine Fludarabin-Therapie geeignet sind, zugelassen. Die Zulassung beruhte auf den Daten der Phase-III-Zulassungsstudie COMPLEMENT1 und der Phase-II-Zulassungsstudie OMB115991. Ofatumumab ist außerdem zugelassen für die Behandlung von Patienten mit CLL, die refraktär auf Fludarabin und Alemtuzumab sind(3).

In der COMPLEMENT1-Studie erhielten 447 unvorbehandelte Patienten randomisiert entweder die Kombination Ofatumumab/Chlorambucil oder Chlorambucil alleine für maximal 12 Zyklen. Der primäre Endpunkt war das PFS. Ein cross-over war nicht erlaubt. 82% aller Patienten erhielten mindestens 6 Zyklen der Studienmedikation, was bereits auf die gute Verträglichkeit in beiden Studienarmen hindeute, sagte Stilgenbauer. Die Studienteilnehmer waren für die Patienten der alltäglichen Praxis repräsentativ, mit einem medianen Alter von 69-70 Jahren und einem Viertel der Patienten mit mindestens 75 Jahren. Die Ansprechrate betrug 82% versus 69% (p<0,001), wobei unter der Kombination bei 12% der Patienten versus nur 1% im Kontrollarm mit Chlorambucil alleine eine komplette Remission (CR) gesehen wurde. 37% der Patienten mit einer CR erzielten mit Ofatumumab + Chlorambucil eine MRD (Minimal residual disease)-Negativität. Die Zugabe von Ofatumumab zu Chlorambucil erwies sich im Allgemeinen als gut verträglich und verlängerte das PFS von median 13,1 auf 22,4 Monate, was einer Risikoreduktion von 43% entspricht (HR=0,57; p<0,001). Die Zeit bis zur nächsten Therapielinie war von median 24,7 auf 39,8 Monate verlängert(19).

In der multizentrischen, einarmigen Phase-II-Zulassungsstudie OMB115991 wurden 44 Patienten mit unvorbehandelter CLL, die für eine Fludarabin-Therapie nicht geeignet waren, mit Ofatumumab in Kombination mit Bendamustin behandelt. Die Patienten waren im Median 62,5 Jahre alt. Sie erhielten im Zyklus 1 300 mg Ofatumumab an Tag 1 und 1000 mg an Tag 8, in den Zyklen 2 bis 6 1000 mg an Tag 8, in Kombination mit 90 mg/m2 Bendamustin an den Tagen 1 und 2, in einem 28 tägigen Zyklus für bis zu 6 Zyklen. Die gute Verträglichkeit wurde bereits dadurch deutlich, dass 89% der Patienten alle sechs Therapiezyklen erhalten konnten, zeigte Stilgenbauer auf. Die Therapie war zudem sehr wirksam. Es wurde eine Gesamtansprechrate von 95% und eine Rate an kompletten Remissionen von 43% erreicht. Mehr als die Hälfte der Patienten mit einer kompletten Remission erzielten sogar MRD-Negativität. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 14 Monaten waren noch 98% der Patienten progressionsfrei. Es gab keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse und keine therapiebedingten Todesfälle(20). Dies sind sehr positive Ergebnisse und etablieren auch diese Kombination von Ofatumumab und Bendamustin als wirksame und verträgliche Option für CLL-Patienten, die nicht für eine Therapie mit Fludarabin geeignet sind.

Autorin: Dr. Ine Schmale, Westerburg

Literatur 

1. Jerant et al. Am Fam Physician. 2000;62(2):357-368
2. Platz A et al. Mol Oncol 2008;1:395–405
3. Fachinformation Arzerra®
4. Knauf W et al. Hematol Oncol 2014; DOI: 10.1002/hon.2139
5. Balch CM et al. J Clin Oncol 2009;27:6199-6206
6. Chapman PB et al. N Engl J Med 2011;364:2507-2516
7. Hauschild A et al. J Clin Oncol 2013;31 (suppl; abstr 9013)
8. Grob JJ et al. Society for Melanoma Research, 2014 International Congress, 13.-16. November in Zürich, Poster
9. Long GV et al. Lancet Oncol 2012;13:1087-1095
10. Armand P et al. Blood 2014;124:289
11. Le Gouill S et al. Blood 2014;124:146
12. Kimby E et al. Blood 2014;124:799
13. Eichhorst B et al. Blood 2014;124:19
14. O`Brien S et al. Blood 2014;124:327
15. Sharman JP et al. Blood 2014;124:330
16. Gilles AS et al. Blood 2014;124:3337
17. NCI SEER Cancer Statistics Review 1975–2008; http://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html
18. Teeling JL et al. Blood. 2004;104:1793-1800
19. Hillmen P et al. Blood 2013;122:528 und Vortrag
20. Offner F et al. iwCLL-Kongress 2013, Abstract 4.29 und Poster

Quelle: Fachpresse-Workshop der POMME-med GmbH am 18. Dezember 2014 in München (tB).