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16. Münchener Workshop“Supportivtherapie in der Onkologie“

Supportivtherapie in der Onkologie und Immunthrombozytopenie – Was gibt es Neues?

München (25. November 2010) – Beim 16. Fachpresse-Workshop „Supportivtherapie in der Onkologie“ wurden wichtige Themenkomplexe zu supportiven Maßnahmen bei Krebspatienten beleuchtet. Die Moderatorin des Workshops, Professorin Dr. med. Petra Feyer, Direktorin der Klinik für Strahlentherapie, Radioonkologie, Nuklearmedizin am Vivantes – Klinikum Neukölln/Berlin, stellte fest, dass es trotz des Anspruchs einer umfassenden Unterstützung der Therapie durch supportive Maßnahmen häufig beim Anspruch bleibt: „Eigentlich sollen supportive Maßnahmen den Patienten wie ein Regenschirm schützen, aber oftmals bleibt es beim eigentlich“.

Daher sollten noch mehr Anstrengungen darauf gerichtet sein, die vorhandenen effektiven Lösungen zu nutzen. So erlaubt der mittlerweile oral und parenteral verfügbare 5HT3-Rezeptorantagonist Palonosetron (Aloxi®) eine gute Kontrolle von Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen. Die orale Mukositis ist eine schmerzhafte und für die Patienten sehr belastende Nebenwirkung einer Chemo- und /oder Strahlentherapie, die durch Anwendung des bioadhärenten Mundgels Gelclair® wirksam gelindert werden kann. Mit dem modernen RANK-Ligand-Inhibitor Denosumab (Prolia®) zeichnet sich eine Weiterentwicklung in Prophylaxe und Therapie von  Tumor- und Therapie-bedingten ossären Komplikationen ab.

Ein über die Supportivtherapie hinausgehendes Thema war das Management der Immunthrombozytopenie (ITP), einer seltenen Autoimmunerkrankung des blutbildenden Systems. Der Thrombopoetin-Rezeptoragonist Romiplostim (Nplate®) stellt die erste Substanz dar, die in einer kontrollierten Studie mit bisherigen Standardtherapien bei ITP verglichen wurde und diesen überlegen war.

Immunthrombozytopenie (ITP): Romiplostim effektiver als bisherige Standardtherapien

Die ITP ist eine seltene und meist chronisch verlaufende Autoimmunerkrankung, die mit gravierenden Auswirkungen für die Betroffenen einhergehen kann. Durch die Zerstörung oder unzureichende Bildung von Thrombozyten, die ein wesentlicher Bestandteil des Blutgerinnungssystems sind, kommt es zu einer erhöhten Blutungsneigung, die sich in spontanen Blutergüssen, Schleimhautblutungen und in schweren Fällen sogar in Magen-Darm- oder Gehirnblutungen äußert. Der Mangel an Thrombozyten resultiert, wie PD Dr. med. Aristoteles Giagounidis, Duisburg, anschaulich darstellte, aus einem durch Auto-Antikörper verursachten Abbau in Milz und Knochenmark. Die bisherigen medikamentösen Therapieoptionen, Kortikoide, Immunsuppressiva (z.B. Azathioprin) oder Biologicals (Rituximab) beschränkten sich vorrangig auf eine Hemmung des Thrombozytenabbaus und sind mit erheblichen  Nebenwirkungen behaftet. „Zudem wurde keine dieser Substanzen speziell bei der ITP in kontrollierten, randomisierten Studien überprüft“, ergänzte der Hämatologe. Der Wandel setzte erst mit der Verfügbarkeit von Thrombopoetin-Rezeptoragonisten wie Romiplostim ein, welches in Studien eine dauerhaft gesteigerte Thrombozytenproduktion nachweisen konnte.

Giagounidis wies auf eine wesentliche neue Studie hin: In dieser gerade im New England Journal of Medicine publizierten multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie wurde erstmalig belegt, dass Romiplostim der Standardbehandlung überlegen ist (Kuter D. N Engl J Med 2010; 363:1889-1899). Insgesamt 234 nicht-splenektomierte Patienten wurden im Verhältnis 2:1 entweder in den Romiplostim-Arm oder zu einer der Standardtherapien einschließlich Steroide, Azathioprin, Immunglobuline und Rituximab randomisiert. Nach 52 Behandlungswochen zeigten sich signifikante Vorteile für Romiplostim. Dies betraf sowohl den primären Endpunkt Therapieversagen, definiert als Thrombozytenzahlen von weniger als 20.000 pro Mikroliter (11 % vs. 30 %; p=0,001) als auch die Rate an notwendigen Splenektomien. „Nur bei 9 Prozent der Patienten unter Romiplostim musste die Milz entfernt werden, während im Standardarm 36 Prozent der Patienten operiert werden mussten”, so Giagounidis. Der Zeitraum bis zur Operation konnte ebenfalls deutlich verlängert werden. Darüber hinaus war die Effektivität in allen Bereichen überzeugend: „Normalerweise sind wir froh, wenn wir die Patienten mit den Standardmethoden überhaupt aus dem Blutungsbereich her-ausbekommen. Unter Romiplostim befinden sich dagegen die Mehrzahl der behandelten Patienten im Normbereich und sie bleiben während der Romiplostim-Therapie auch dort“, betonte der ITP-Spezialist. Die hohe Rate an Thrombozyten-Ansprechen wurde nicht mit zusätzlichen Nebenwirkungen erkauft. Ebenso wie in voraus gegangenen Studien blieben die unerwünschten Wirkungen unter Romiplostim mild bis moderat und bestanden hauptsächlich in Kopfschmerzen und Fatigue.

Abb. 1:

In Deutschland ist Romiplostim momentan zugelassen als Zweitlinientherapie für Patienten, bei denen eine Splenektomie kontraindiziert ist, oder bei splenektomierten Patienten, die refraktär gegenüber sonstigen Therapien sind. Die Entfernung der Milz als Hauptort des Thrombozyten-Abbaus liefert aber nur bei etwa zwei Drittel der Patienten eine dauerhafte Verbesserung der Situation über einen Zeitraum von 5 Jahren. Romiplostim bietet sich somit als Alternative zu der mit peri- und postoperativen Risiken behafteten Splenektomie an. „Da die Splenektomie mit Romiplostim aufgeschoben werden kann und die Nebenwirkungen nicht gesteigert, sondern eher vermindert werden, wünschen viele Patienten eher Romiplostim“, übernahm Giagounidis abschließend das Plädoyer für die ITP-Patienten.

Osteoonkologie: RANKL-Inhibitor Denosumab mit überlegener Wirksamkeit

„Erst seit 15 Jahren wissen wir, wie die molekulare Sprache zwischen den knochenabbauenden Osteoklasten und den knochenaufbauenden Osteoblasten gesteuert wird. Entscheidend dafür ist als Signalgeber das RANK-Ligandensystem“, führte Professor Dr. med. Ingo  J. Diel, Gynäkologe und Knochenspezialist aus Mannheim, aus. Gerät diese molekulare Absprache aus der Balance und wird durch verschiedene Faktoren wie Hormonmangel oder durch die Stimulation durch die Krebszellen selbst die RANK-Produktion verstärkt, so kann dies zu schweren, ossären Komplikationen führen. Der RANK-Ligand hat eigentlich einen natürlichen Gegenspieler: das Osteoprotegerin. Bei einer Überproduktion des RANK-Liganden wird Osteoprotegerin abgefangen und die Konzentration reicht nicht aus. Für die Osteoprotektion ist es daher von großem Nutzen, dass mit Denosumab die Rolle des Osteoprotegerin nachgeahmt und dadurch frühzeitig und effektiv in den Knochenstoffwechsel eingegriffen werden kann, betonte Prof. Diel.

Dies ist von besonderer Bedeutung bei Mamma- und Prostatakarzinomen, bei denen es einerseits durch den häufigen Einsatz einer antihormonellen Therapie zu einem erhöhten Risiko von skelettassoziierten Ereignissen wie z.B. Frakturen kommt. Andererseits entwickeln bis zu 75 % dieser Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium Knochenmetastasen, die ebenfalls zu skelettalen Komplikationen (SREs) führen. Die Prävention bzw. Reduktion ossärer Komplikationen sollte deshalb laut Diel in jedem Therapiekonzept Berücksichtigung finden. Studien an mehreren Tausend Patienten aus internationalen Phase-III-Studien haben nachgewiesen, dass das molekulare Eingreifen mit Denosumab in der Praxis funktioniert. So konnte in der FREEDOM-Studie (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every six Months) bei 7.808 Frauen mit postmenopausaler Osteoporose nachgewiesen werden, dass eine zweimal jährliche subkutane Injektion von 60 mg Denosumab im Vergleich zu Placebo ein um 68 Prozent geringeres Risiko für neue Wirbelkörperfrakturen verursacht (Cummings SR, et al. N Engl J Med, 2009 Aug. 20; published online at www.nejm.org on Aug. 11, 2009). Aber auch bei Männern mit einem nicht metastasierten Prostatakarzinom unter einer Androgendeprivationstherapie reduzierte Denosumab signifikant stärker das Risiko für neue Wirbelkörperfrakturen (Smith MR, et al. N Engl J Med, 2009 Aug. 20; published online at www.nejm.org on Aug. 11, 2009). Diese Studiendaten führten in Deutschland zur Zulassung von Denosumab (Prolia®) zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko und zur Behandlung eines Knochendichteverlustes durch eine hormonablative Therapie (Androgendeprivation) bei Männern mit Prostatakarzinom und erhöhtem Frakturrisiko.

Abb. 2:

Weiterhin wurden insgesamt 3 Phase-III-Studien durchgeführt, die als direkte Head-to-Head-Vergleiche mit Zoledronat bei Patienten mit Knochenmetastasen ausgelegt waren. In allen diesen Studien zeigte sich Denosumab in einer Dosierung von 120 mg einmal monatlich signifikant dem Bisphosphonat als überlegen. Eine Überlegenheit wurde sowohl in Bezug auf die zeitliche Verzögerung bis zu den ersten innerhalb der Studie aufgetretenen skelettbezogenen Ereignissen (SREs) als auch für die zeitliche Verzögerung bis zu den ersten und nachfolgenden SREs demonstriert. Diel fügte an: „Bemerkenswert war, dass diese Wirkung sehr viel schneller einsetzte als unter dem Bisphosphonat.“ Die Nebenwirkungen waren gering ausgeprägt: Akut-Phase-Reaktionen sowie Nierentoxizitäten kamen in der Denosumab-Gruppe signifikant seltener vor. Der Knochspezialist sagte weiterhin: „Bisher konnten wir das Risiko eines SRE´s nur um rund ein Drittel senken, mit Denosumab können wir es sogar halbieren“. Diese bemerkenswerten Studien haben in den USA kürzlich zur Zulassung von Denosumab bei Knochenmetastasen geführt.

Emesis und Nausea: Orales Palonosetron für Patienten-individuelle Lösungen

„Ehemals waren Übelkeit und Erbrechen die am meisten gefürchteten Nebenwirkungen einer Tumortherapie. Dies hat sich deutlich verändert, seitdem die Setrone sowie andere wirksame Substanzen eingeführt wurden“, erklärte Dr. med. Reinhard Musch, Berlin. Trotzdem sind diese Nebenwirkungen immer noch ein Thema, bei dem weiterer Optimierungsbedarf besteht. Getreu diesem Grundsatz wurde der langwirksame 5-HT3-Rezeptorantagonist Palonosetron entwickelt. Diese weiterentwickelte Substanz der neuesten Generation der 5-HT3-Rezeptorantagonisten ist per se anders als andere Setrone. Palonosetron besitzt eine höhere Bindungsaffinität zum 5HT3-Rezeptor sowie eine längere Plasmahalbwertszeit im Vergleich zu den Vorgängersubstanzen der ersten Generation. Während die 5-HT3-Rezeptor-antagonisten der ersten Generation kompetitiv an den Rezeptor binden, funktioniert Palonosetron auch noch als ein allosterischer Antagonist, indem es zusätzlich zur primären orthosterischen Bindungsstelle am 5-HT3-Rezeptor eine zweite allosterische Seite blockiert. Die klinische Relevanz dieser pharmakodynamischen Daten spiegeln sich laut Dr. Musch nicht nur im praktischen Alltag, sondern auch in den Leitlinien wieder. Seit den im April 2010 aktualisierten Leitlinien von MASCC und ESMO wird nur Palonosetron (Aloxi®) in Kombination mit Dexamethason zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen bei moderat emetogener Chemotherapie (ohne AC) empfohlen (unter www.asors.de und www.mascc.org).

Da eine wichtige Forderung im modernen Tumormanagement eine patientenangepasste, individuelle Behandlung ist, wurden für Palonosetron ebenfalls solche Optionen geschaffen: So ist seit kurzem das bewährte, sichere und effektive Antiemetikum auch als Weichkapsel für die orale Applikation erhältlich. Damit steht erstmals ein 5-HT3-Rezeptorantagonist zur Verfügung mit dem durch eine einmalige orale Gabe der komplette Zeitraum über 5 Tage abgedeckt werden kann. Die Pharmakodynamik und -kinetik von intravenösem und oral appliziertem Palonosetron sind vergleichbar. So belegt eine Studie bei insgesamt 319 Patientinnen, dass sowohl die einmalige orale Gabe von Palonosetron (0,25 mg, 0,50 mg, 0,75 mg) als auch intravenös verabreichtes Palonosetron (0,25 mg) eine Prophylaxe in hohem Maß gewährleistet. In dieser Untersuchung hatte über die Hälfte der Patienten eine AC-haltige Kombinationschemotherapie erhalten. Die hohe Effektivität war sowohl in der akuten Phase (0-24h) als auch bei verzögert auftretender CINV (0 – 120h und über einen Zeitraum von 5 Tagen (96-120h) ersichtlich. Über den gesamten Beobachtungszeitraum waren mehr als die Hälfte der Patienten völlig vor CINV geschützt. Sie benötigten demzufolge auch keine weitere Rescue-Medikation. Insgesamt zeigte sich die Dosis von 0,5 mg peroralem Palonosetron als effektivste Dosis zur Vermeidung der CINV. Weiterhin wurde in den Studien belegt, dass sich durch die Verfügbarkeit von oralem Palonosetron die Patientenzufriedenheit erhöhte (Grunberg S. et al. Eur J Cancer Suppl. 2007:5(4) 56 (Abstract 1143)).

Abb. 3:

Gerade im Rahmen vollständig oral ausgerichteter antitumoröser Behandlungsstrategien besitzt die neue orale Formulierung einen großen Stellenwert, aber auch bei Patienten, die Injektionen ablehnen, wird das orale Palonosetron die Therapie erleichtern. „Zukünftig kann die antiemetische Therapie mit Palonosetron problemlos an die individuelle Patientensituation angepasst werden“, betonte Dr. Musch abschließend. Allerdings sollten dazu aber auch noch stärker als bisher die vorhandenen Leitlinien zur Emesisprophylaxe umgesetzt werden.

Mukositis: Gelclair® bringt Linderung und erhöht die Lebensqualität

Unter Mukositis wird eine akute Entzündung und Ulzeration der Mundschleimhaut, die durch Rötungen und brennende Schmerzen gekennzeichnet ist, verstanden. Die orale Mukositis ist eine der häufigsten Nebenwirkungen einer Strahlen- und/oder Hochdosis-Chemotherapie, die die Patienten sehr belastet. „Aber es ist nicht nur eine Belastung, sondern die unerwünschte Wirkung kann sogar den Therapieerfolg gefährden“, führte Dr. rer. nat. Hans-Peter Lipp, Tübingen, aus. So kann bei einer Grad III-Mukositis der Patient kaum noch eigene Nahrung zu sich nehmen. Bei Tumorpatienten, die oft kachektisch sind, bedeutet dies eine zusätzliche Minderung der Lebensqualität und der Therapiechancen. Die Beeinträchtigung der Nahrungsaufnahme durch extreme Schmerzen kann zudem zu einer Dehydrierung und Unterernährung führen. In der schwersten Ausprägung der oralen Mukositis benötigen viele Patienten eine parenterale Ernährung und eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr. Die Gefahr für Infektionen steigt, Schwierigkeiten beim Sprechen, auftretende Schlafstörungen und die o. g. Komplikationen beeinflussen die Lebensqualität der Patienten extrem negativ und können ernsthafte klinische Komplikationen zur Folge haben, durch die schließlich die gesamte Krebstherapie in Frage gestellt sein kann, ergänzte Dr. Lipp. In Anbetracht der Tatsache, dass nahezu jeder Patient mit Kopf-Hals-Tumoren unter Radiochemotherapie eine Mukositis mindestens vom Grad II bis III entwickelt und nahezu ein Drittel der Patienten unter Tumortherapie insgesamt eine solche ernsthafte Nebenwirkung entwickelt, muss eine adäquate Behandlung oder – noch besser – eine Prophylaxe der Mukositis das Ziel sein.

Bereits in den Guidelines der MASCC 2006 wird darauf hingewiesen, dass die Pathogenese der Mukositis nicht vollständig geklärt ist und daher Diagnostik, Therapie und Prophylaxe bisher nicht standardisiert durchgeführt werden können. Dr. Lipp berichtete, dass demzufolge verschiedene Therapiestrategien eingesetzt werden, die sich in der Hauptsache an eigenen Erfahrungen orientieren und manchmal geradezu an Scharlatanerie, aber nicht an evidenzbasierte Studien erinnern. „Dabei gibt es Mittel bei Mukositis, deren Wirkung bewiesen ist“, so der Fachmann weiter. Mit Gelclair®, einem bioadhärenten Mundgel mit den Inhaltsstoffen deionisiertes Wasser, Povidon (PVP), Maltodextrin, Propylenglycol, PEG-40, hydriertes Rhizinusöl, Kaliumsorbat, Natriumbenzoat, Hydroxyethylcellulose, Benzalkoniumchlorid, Parfümöl, EDTA, Saccharin, Natriumhyaluronat, Glycyrrhetinsäure steht eine therapeutische Möglichkeit zur Verfügung, die sich in klinischen Studien bewiesen hat. Diese Inhaltstoffe von Gelclair® bilden eine physikalische Barriere und  legen sich wie ein Schutzfilm auf die freiliegenden, empfindlichen Nervenendigungen in der Mukosa von Mund und Rachen. Durch die Befeuchtung des geschädigten Gewebes werden Schmerzen und Reizungen reduziert und ermöglichen den Patienten eine erleichterte Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme.

Abb. 4:

Der erfolgreiche Einsatz von Gelclair® zur Therapie der oralen Mukositis hinsichtlich Schmerzreduktion, funktionaler Wiederherstellung und Einfluss des Mundgels auf den Schweregrad der Erkrankung konnte in mehreren Studien bestätigt werden (Bonassi L. et al. Proceedings of the 5. National Congress of Medical Oncology, Rome, Italy, 21-24 October, 2003; D’Andrea N. et al. An o Onc, 2003, 14 (Suppl 4):97). Dr. Lipp wies jedoch eindrücklich darauf hin, dass nicht zu lange gewartet, sondern gleich von Anfang an prophylaktische Maßnahmen in Form eines systematischen Mundpflegeprogramms durchgeführt werden sollten: “Damit sich eine Mukositis erst gar nicht entwickelt.“

Anmerkung

* Dieser Workshop wurde freundlicherweise unterstützt von:

  Amgen GmbH

  Riemser Arzneimittel GmbH

Download

• PD Dr. Aristoteles Giagounidis: „Romiplostim: Eine wirksame und sichere Substanz bei Immunthrombozytopenie“
  Abstract:  abstract_giagounidis_ITP.pdf (18.85 KB)
  Charts:     vortrag_giagounidis.pdf (425.14 KB)

• Dr. med. Reinhard Much: „Palonosetron oral – Stellenwert in der antiemetischen Beahndlung“
  Abstract:  abstract_musch_emesis.pdf (21.79 KB)
  Charts:     vortrag_musch_emesis.pdf (308.60 KB)

Quelle: 16. Münchener Fachpresse-Workshop “Supportivtherapie in der Onkologie“ am 25.11.2010 in München (POMME-med) (tB).