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Symposien von Berlin-Chemie auf dem DGIM 2013

COPD: Therapie der nächtlichen Obstruktion erleichtert den Start in den Tag

Wiesbaden (7. April 2013) – Prof. Dr. Helgo Magnussen, Großhansdorf, stellte die Frage, ob die Lungenfunktion generell mit einer Bronchodilatator-Dosis täglich über 24 Stunden in den Griff zu bekommen ist. Es sei bekannt, dass sich das FEV1 von COPD-Patienten am Ende der Nacht verschlechtere, meist zwischen 3 und 4 Uhr. [1].

Die Patienten wachen davon nicht unbedingt auf, jedoch wirken sich die Obstruktion und die schlechte Sauerstoffversorgung in diesen Stunden auf die Schwere der morgendlichen Symptomatik aus. Magnussen empfiehlt, Patienten nach ihren morgendlichen Symptomen zu fragen und diejenigen zu identifizieren, die mit einer zweimal täglichen, zeitlich abgestimmten Wirkstoff-Applikation besser bedient sind. Morgendliche COPD-Symptome werden von den Patienten von allen Symptomen am häufigsten als besonders belastend angegeben [2]. Auch viele Komorbiditäten, insbesondere Depression, Herzinsuffizienz und Osteoporose, gehen mit morgendlichen Problemen einher.

„Der Morgen ist der Schrecken der COPD-Patienten“, so Magnussen. In einer Ende 2012 publizierten Studie wurde die morgendliche Symptomatik genauer untersucht [3]: 57% der Patienten mit schwerer COPD geben morgendliche Symptome an, die ihre körperliche Aktivität einschränken. Am häufigsten wurde Atemnot genannt (90,8%).

Behandlungsstrategie der individuellen Symptomatik anpassen

COPD-Patienten haben eine schlechte Schlafeffizienz: Sie schlafen im Durchschnitt nur die Hälfte der Zeit, die sie im Bett liegen. Ihr Atemrhythmus ist unphysiologisch, der REM-Schlaf gestört. Das Atmen gegen die Obstruktion kostet viel Energie. Bei besserer Lungenfunktion in der Nacht könnte es vielen Patienten morgens besser gehen, so Magnussen. Die bronchodilatative Therapie sollte folglich symptomorientiert erfolgen. Patienten, die morgens Probleme haben, sollten abends nochmal einen Bronchodilatator inhalieren. Dafür eigne sich Aclidiuniumbromid besonders gut, denn es besteht keine Gefahr, dass der Wirkstoffanteil, der ins Plasma gelangt, dort akkumuliert.

Prof. Dr. Claus Vogelmeier, Marburg, erläuterte die neuen Empfehlungen der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) [4]. Neu ist, dass neben der Lungenfunktion weitere Aspekte in die Beurteilung des Schweregrads der COPD einfließen. Das sind COPD-Symptome, Exazerbationen und Hospitalisierungen. Auch Komorbiditäten spielen eine wichtige Rolle.

Hospitalisierungen verschlechtern die Prognose erheblich

In einer kanadischen Studie wurde der Einfluss von Hospitalisierungen und Exazerbationen auf die Mortalität untersucht [5]. Erfasst wurden die Daten von 100.000 Patienten, die mit einer COPD-Exazerbation ins Krankenhaus eingewiesen wurden. Die Krankheitsentwicklung von 70.000 Patienten konnte über längere Zeit verfolgt werden. Es stellte sich heraus, dass das mediale Überleben der Patienten, die aufgrund einer Exazerbation ins Krankenhaus eingewiesen wurden, nur 3,6 Jahre betrug, also im Bereich schwerer Tumorerkrankungen lag. Exazerbationen, die zu Hospitalisierungen führen, erhöhen das Risiko für weitere Exazerbationen. Diese folgen in immer kürzeren Abständen aufeinander.

Auch Komorbiditäten spielen eine wichtige Rolle für die Prognose. Die meisten COPD-Patienten haben 4 weitere chronische Erkrankungen [6]. Prognostisch besonders relevant sind Herzinsuffizienz, Koronare Herzerkrankung, Vorhofflimmern und Bluthochdruck. Die prognostische Bedeutung von Komorbidiäten kann grafisch anschaulich dargestellt dem COPD-„Komorbidom“ entnommen werden [7].

Früherkennung könnte die Prognose verbessern

Die Datenlage zeigt, dass es sehr wichtig ist, COPD frühzeitig erkennen: Die ECLIPSE-Studie [8] hat ergeben, dass die Lungenfunktion bei COPD sich nicht, wie bisher angenommen, kontinuierlich verschlechtern muss. Teilweise kann sie sich sogar verbessern, vermutlich therapiebedingt. Daraus folgt, dass Früherkennung und frühzeitige Therapie einen größeren Stellenwert bekommen, weil die Prognose dadurch verbessert werden könnte.

Ohne Spirometrie keine COPD-Diagnose

Voraussetzung für die Diagnose COPD ist der spirometrische Nachweis einer Obstruktion nach der Inhalation eines kurzwirksamen Bronchodilatators, z. B. Salbutamol. Wenn die Spirometrie ein Verhältnis von FEV1/FVC unter 0,7 ergibt, besteht eine Obstruktion.

Für die Identifizierung von COPD-Symptomen wie Atemnot beschrieb Vogelmeier praxistaugliche Fragebögen [9]. Der mMRC vom Britischen Medical Research Councel zum Symptom Atemnot ist einfach zu beantworten. Der Patient erhält 5 vorformulierte Aussagen und kann sich diejenige aussuchen, die am besten auf ihn zutrifft. Beispiel: „Ich gehe langsamer als die meisten Menschen meines Alters“.

Der CAT (COPD Assessment Test) enthält 8 Fragen, die der Patient leicht ohne Hilfe in 2 Minuten beantworten kann [10]. Optimal ist, wenn der Fragebogen vor der Konsultation ausfüllt wird, auch zur Vorbereitung auf das Arztgespräch. Die CAT-Ergebnisse korrelieren sehr gut mit denen des SGRQ [11], sind also auch valide. Der Test ist sensitiv genug, um krankheitsbedingte Veränderungen anzuzeigen, wie Ansprechen auf eine Therapie oder Exazerbationen.

Das CCQ (Clinical COPD Questionnaire) besteht aus 10 Fragen zu 3 Domänen (Symptome, körperliche und mentale Funktion), die einfach zu beantworten sind [12].

Der SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) zu krankheitsbedingten Einschränkungen und Lebensqualität enthält über 80 Fragen. Der SGRQ wird von den Regulierungsbehörden für COPD-Studien verlangt. Praxis- und alltagstauglich ist er jedoch nicht.

GOLD 2013. Diagnose und Schweregrad

• Aktive Entdeckungsstrategie für COPD ist erforderlich (Früherkennung)
• Nachweis der Obstruktion ist das entscheidende Diagnosekriterium für COPD

• Die Einschätzung der COPD erfolgt aufgrund von:

• Spirometrischen Daten
• Exazerbationshistorie
• Symptomen

Komorbiditäten (Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Osteoporose, Infektionen der Atemwege, Angst und Depression, Diabetes und Lungenkrebs) können das Risiko für Exazerbationen bzw. Hospitalisierung erhöhen. Die Patienten sollten regelmäßig auf das Vorhandensein dieser Komorbiditäten untersucht und ggfs. einer entsprechenden Therapie zugeführt werden.

Abbildung 1: Vierfeldertafel zur Einschätzung des Schweregrads von COPD. Modifiziert nach GOLD 2013 [4].

Die Ziele der COPD-Therapie sind:

• Verbesserung der Lungenfunktion
• Symptomkontrolle
• Steigerung von Aktivität und Lebensqualität
• Reduktion von Exazerbationen

Die COPD-Therapieempfehlungen nach den GOLD 2013 erläuterte Prof. Dr. Heinrich Worth, Fürth: Langwirksame Muskarinantagonisten (LAMA) können bis zum höchsten Schweregrad als einzige bronchodilatative Therapie verordnet werden, wenn das ausreicht. Falls nicht, wird die Therapie durch die Kombinationen verschiedener Wirkprinzipien intensiviert. Dabei spielt die Kombination von LAMA und langwirksamen Beta-Agonisten (LABA) die Hauptrolle. LAMA spielen die wichtigste Rolle in der Therapie von COPD.

Die immer noch verbreitete Anwendung von Theophyllin als primäre oder Basistherapie bei COPD sieht Worth kritisch. Nicht nur wegen der geringen therapeutischen Breite und den für diese Patientengruppe aufgrund der vielen Komorbiditäten riskanten Nebenwirkungen, sondern auch, weil es keine Belege für die Wirksamkeit bei Exazerbationen gebe, so Worth.

Inhalative Steroide (ICS) sollten nur bei bronchialer Hyperreagibilität angewendet werden, bzw. bei COPD-Patienten die auch Asthma bronchiale haben. Die Studien, die zeigten, dass inhalative ICS bei schwerer COPD die Exazerbationsrate senken, sieht Worth kritisch. Es gebe keine Daten, die zeigen, dass der Einsatz von ICS in der Basistherapie von COPD Vorteile habe. Beim Dauereinsatz bestehe das Risiko für Infektionen.

Worth dazu: „Man sollte auch berücksichtigen, dass man im Praxisalltag mehr riskiert als in Studien, in denen bestimmte Komorbiditäten ausgeschlossen oder gut kontrolliert werden können. Kann man in der Praxis sicher sein, dass kein intermittierendes Vorhofflimmern vorliegt?“

Aclidiniumbromid: Vorteile der Zweimalgabe

Der LAMA Aclidinumbromid (Bretaris® Genuair®) eignet sich sehr gut für eine symptomorientierte Therapie. Die Zweimalgabe moduliert tageszeitliche Schwankungen, die nächtliche Bronchodilatation bessert die morgendliche Symptomatik. Es sei vorteilhaft, dass die Wirkung von Aclidiniumbromid nach der Inhalation schnell einsetze und der Wirkstoffanteil, der ins Plasma gelangt, sehr schnell zu unwirksamen Metaboliten abgebaut werde, erläuterte Worth. Deshalb könne die Substanz nicht akkumulieren. Eine Dosisanpassung sei somit bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht erforderlich.

Die klinische Phase III umfasste eine Studie über 12 Wochen mit 561 Patienten, ACCORD-COPD-1 [13] und eine 24-wöchige Studie mit 828 Patienten, ATTAIN [14]. In der ATTAIN-Studie wurden an Tag 1 und dann nach Woche 1, 4, 8, 12, 18 und 24 Lungenfunktionsmessungen durchgeführt. Das Ergebnis: Aclidiniumbomid verbesserte die Lungenfunktion im Vergleich zu Placebo hochsignifikant. So verbesserte sich das forcierte exspiratorische Volumen in einer Sekunde (FEV1) vor der morgendlichen Inhalation (Trough-FEV1) innerhalb von 24 Wochen um 128 ml (+/- 22 ml SD) im Vergleich zu Placebo (p<0,0001). Das maximale FEV1 (Peak-FEV1) nach der Inhalation von Aclidiniumbromid betrug 209 ml (+/- 24 ml SD). Ab dem zweiten Messtag (Woche 1) wurde das Peak-FEV1 innerhalb weniger als 2 Stunden nach der Inhalation erreicht.

Die Therapie wurde gut vertragen. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren leicht bis moderat. Am häufigsten traten Kopfschmerzen (6,6 %) und Entzündungen des Nasenrachenraums (5,5 %) auf. Die Inzidenz von anticholinergen Nebenwirkungen war mit der in der Placebogruppe vergleichbar.

In den Zulassungsstudien mit Aclidiniumbromid zeigte sich, dass sich Trough-FEV1, der Dyspnoe-Index, morgendliche Aktivität und Lebensqualität signifikant verbessern [13; 14]. Es spricht somit vieles dafür, dass Aclidiniumbromid aufgrund der zweiten Dosis die morgendliche Symptomatik bessert. In der 24-Wochen-Studie zeigte sich auch eine Besserung der Exazerbationsrate [14].

Bei den nicht medikamentösen Therapien steht körperliche Aktivität ganz klar im Vordergrund. „Körperliche Aktivität sei in Mortalitätsstudien der beste Prädiktor für Überleben“, sagte Worth. Bewegung kann die Überblähung der Lunge verringern. Angesichts der nur 850 Lungensportgruppen im Vergleich zu 10.000 Herzsportgruppen besteht allerdings Handlungsbedarf. Nach Auffassung von Worth wird die Bedeutung von Rehabilitationsmaßnahmen in unserem Gesundheitswesen noch immer unterschätzt.

Anmerkungen 

1. Calverley PM, Lee A, Towse L, van Noord J, Witek TJ, Kelsen S: Effect of tiotropium bromide on circadian variation in airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2003, 58(10):855-860.
2. Partridge MR, Karlsson N, Small IR: Patient insight into the impact of chronic obstructive pulmonary disease in the morning: an internet survey. Curr Med Res Opin 2009 25(8):2043-2048.
3. Kim YJ, Lee BK, Jung CY, Jeon YJ, Hyun DS, Kim KC, Yu SK, Choi HS, Shin WH, Lee KH: Patient’s perception of symptoms related to morning activity in chronic obstructive pulmonary disease: the SYMBOL Study. Korean J Intern Med 2012 27(4):426-435.
4. http://www.goldcopd.org/Guidelines/guidelines-resources.html
5. Suissa S, Dell’Aniello S, Ernst P: Long-term natural history of chronic obstructive pulmonary disease: severeexacerbations and mortality. Thorax 2012 67(11):957-63.
6. Vanfleteren LE, Spruit MA, Groenen M, Gaffron S, van Empel VP, Bruijnzeel PL, Rutten EP, Op ‚t Roodt J, Wouters EF, Franssen FM: Clusters of comorbidities based on validated objective measurements and systemic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2013 187(7):728-35.
7. Divo M, Cote C, de Torres JP, Casanova C, Marin JM, Pinto-Plata V, Zulueta J, Cabrera C, Zagaceta J, Hunninghake G, Celli B; BODE Collaborative Group: Comorbidities and risk of mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2012 186(2):155-61.
8. Vestbo J, Edwards LD, Scanlon PD, Yates JC, Agusti A, Bakke P, Calverley PM, Celli B, Coxson HO, Crim C, Lomas DA, MacNee W, Miller BE, Silverman EK, Tal-Singer R, Wouters E, Rennard SI; ECLIPSE Investigators: Changes in forced expiratory volume in 1 second over time in COPD. N Engl J Med 2011 29;365(13):1184-1192.
9. Glaab T, Vogelmeier C, Buhl R: Outcome measures in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): strengths and limitations. Respir Res 2010 11:79.
10. http://www.atemwegsliga.de/copd-assessment-test.html
11. Jones PW (2005): St. George’s Respiratory Questionnaire: MCID. COPD 2(1):75-9.
12. van der Molen T, Willemse BW, Schokker S, ten Hacken NH, Postma DS, Juniper EF:  Development, validity and responsiveness of the Clinical COPD Questionnaire. Health Qual Life Outcomes 2003 28;1:13.
13. Kerwin EM, D’Urzo AD, Gelb AF, Lakkis H, Gil GE, Caracta CF; on behalf of the ACCORD I study investigators: Efficacy and safety of a 12-week treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients (ACCORD COPD I). COPD 2012 9(2):90-101.
14. Jones PW, Singh D, Bateman ED, Agusti A, Lamarca R, de Miquel G, Segarra R, Caracta C, Garcia Gil E: Efficacy and safety of twice-daily aclidinium bromide in COPD patients: the ATTAIN study. Eur Respir J 2012 40(4):830-6.

Quelle: Symposien der Firma Berlin-Chemie beim Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM 2013), 07.04.2013 (tB).