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Systemische Sklerose und ihre Komplikationen

Möglichkeiten und Grenzen in Diagnostik und Therapie

Hamburg (21. September 2007) – Die Systemische Sklerose (Sklerodermie) ist eine schwere Systemer­krankung mit noch weitgehend unbekannter Ätiologie. Der Krankheits­verlauf ist chronisch, die Prognose ungünstig. Ausgehend von einer generalisierten Fibrosierung der Haut kann sich die Erkrankung auch auf das Bindegewebe innerer Organsysteme ausbreiten. Besonders gefährdet sind Lunge, Herz, Nieren und der Gastrointestinaltrakt. Eine Lungenbetei­ligung mit den Folgen einer Pulmonalen Arteriellen Hypertonie (PAH) gehört zu den schwerwiegendsten Komplikationen der Systemischen Sklerose. Der schleichende Verlauf und die unspezifischen Frühsymptome erschweren die Diagnose und verzögern dadurch den Therapiebeginn. Da sich die Behandlungsmöglichkeiten der PAH in den letzten Jahren deutlich verbessert haben, sollten Hochrisikopatienten wie Sklerodermiepatienten, noch bevor die ersten Symptome auftreten, einem regelmäßigen PAH-Screening unterzogen werden.

Die Systemische Sklerose ist eine seltene und schwere Erkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen, bei der es zu einer vermehrten Ablagerung von Proteinen der extrazellulären Matrix (Fibrose) im gefäßführenden Bindegewebe kommt. Im Gegensatz zu einer zirkumskripten Sklerodermie, bei der es lediglich zu einer Verhärtung und Verdickung umschriebener Hautareale kommt, kann die Systemische Sklerose auch das Bindegewebe in verschiedenen Organen befal­len. Die Systemische Sklerose wird meist erst sehr spät diagnostiziert, da sich ihre Symptome oft langsam über Jahre entwickeln. Üblicherweise wird die Diagnose anhand klinischer Symptome gestellt, durch eine Hautbiopsie sowie durch den Nachweis von Sklerodermie-spezifischen antinukleären Antikörpern.

Die Ursachen der Systemischen Sklerose sind noch weitgehend unbekannt. Diskutiert wird eine Vielzahl von Faktoren. Sie konzentrieren sich im Wesent­lichen auf eine komplexe und noch nicht vollständig verstandene Interaktion einer inflammatorischen und immunologischen Reaktivität, einer obliterativen Vaskulo­pathie und einer unregulierten Fibroblastenantwort, welche für die Störungen in der Regulation der Kollagensynthese verantwortlich ist.(1)

Komplikationen durch multiple Organmanifestationen

Typisch für das Frühstadium der Systemischen Sklerose sind anfallsartige Durch­blutungsstörungen der Finger- oder Zehenarterien (Raynaud-Symptomatik) infolge von Vasospasmen. Das Bindegewebe der Haut verhärtet bei den betrof­fenen Patienten immer mehr, das Gesicht erscheint zunehmend maskenhaft starr. Spätere Krankheitsphasen sind gekennzeichnet durch den unterschied­lichen Befall von inneren Organsystemen. Infolge der zunehmenden Fibrosierung kann es zu Schluckstörungen, gastrointestinalen Störungen, Nierenfunktions­störungen, Herzmuskelfibrose, Lungenfibrose und PAH kommen.(1) Obwohl die kutane Fibrose die führende klinische Manifestation der Systemischen Sklerose (SSc) darstellt, bestimmt häufig die Organbeteiligung erheblich die Lebens­qualität und die Erkrankungsschwere der Patienten. Eine massive Erkrankung der inneren Organe, insbesondere der Lunge, kann innerhalb weniger Monate zu Organversagen und Tod führen. Das Ausmaß der komplexen klinischen Mani­festationen der systemischen Sklerose ist allerdings deutlichen Schwankungen unterlegen. Der Verlauf der Erkrankung und die Prognose lassen sich daher im Einzelfall nicht sicher einschätzen.

Diagnostische und therapeutische Fallstricke

Die Systemische Sklerose ist noch nicht heilbar. Angriffspunkte einer krankheits­modifizierenden Therapie sind die allgemeinen Entzündungsprozesse und die gesteigerte Kollagenbiosynthese. Behandelt wird individuell mit entzündungs­hemmenden und immunsuppressiven Medikamenten. Im Gegensatz zur Grund­erkrankung konnten bei der Therapie der Organmanifestationen der Syste­mischen Sklerose, insbesondere in der PAH-Therapie, in der letzten Zeit deut­liche Fortschritte erzielt werden.

Bei dem unberechenbaren Verlauf der Systemischen Sklerose und dem Fehlen sicherer Parameter ist die präzise Beurteilung von objektiven, quantifizierbaren Therapieerfolgen allerdings schwierig.(1) Verlässliche Outcome-Kriterien sollten klinisch relevante Veränderungen in spezifischen Organsystemen zugrunde legen. Folgende Statusindices für die Krankheitsaktivität und für krankheits­bedingte Schäden der Sklerodermie gelten als valide und erscheinen für die tägliche klinische Praxis geeignet(1) Erfassung der Raynaud-Symptome, Messung der Hautdicke, Lungenfunktionstests, Blutdruckmessung, Evaluation der Schmerzen und der Lebensqualität.

Die Seltenheit dieser Erkrankung und das Bestehen von Organerkrankungen mit unterschiedlicher Ausprägung führen dazu, dass eine fachlich hochwertige Ver­sorgung der Patienten nur von erfahrenen Spezialisten in Kooperation mit anderen Fachdisziplinen (wie Rheumatologie, Lungenheilkunde, Kardiologie, Nephrologie, Dermatologie) erbracht werden kann.

Gravierende Folge: Pulmonale Arterielle Hypertonie

Die Bindegewebserkrankung führt bei 10 bis 15 Prozent der Patienten mit systemischer Sklerose zu einer PAH.(2) Es kommt zu pulmonaler Vasokonstriktion, Hypertrophie der Gefäßmedia, Fibrose der Intima und Thrombosis in situ. In der Folge steigen Druck und Widerstand in dem normalerweise unter niedrigen Druckverhältnissen (ca. 15 mmHg) arbeitenden Lungengefäßsystem. Der anhaltend erhöhte Druck bewirkt schließlich einen Umbau (Remodelling) der Lungengefäße, die sich durch Proliferation der Endothelzellen weiter verengen. Der rechte Ventrikel muss gegen den steigenden Lungengefäßdruck anpumpen. Die chronische Überlastung der rechten Kammer führt zu ihrer Erschöpfung und zu vermindertem Auswurf. Unbehandelt zieht der erhöhte Gefäßwiderstand im Lungenkreislauf eine Rechtsherzinsuffizienz und häufig einen vorzeitigen Tod nach sich.

Das wichtigste Kriterium für PAH ist eine Erhöhung des invasiv gemessenen mittleren Pulmonalarteriendrucks (über 25 mmHg in Ruhe bzw. über 30 mmHg unter Belastung). Das Leitsymptom ist die Dyspnoe. Sie tritt zunächst bei körperlicher Belastung auf, im fortgeschrittenen Stadium auch in Ruhe.

Die Prognose der Patienten mit einer Sklerodermie-assoziierten PAH ist wesentlich schlechter als die von Patienten mit einer idiopathischen PAH. So ist die PAH die häufigste Todesursache von Sklerodermie-Patienten.(3) Bleibt die Erkrankung unbehandelt, versterben 45 Prozent der Betroffenen innerhalb des ersten Jahres nach der Diagnosestellung. Die 5-Jahres-Überlebensrate von Sklerodermiepatienten mit PAH beträgt nur 15 Prozent, die von Patienten mit idiopathischer PAH liegt dagegen bei 50 Prozent.(4)

Regelmäßiges PAH-Screening von Sklerodermiepatienten

Den Rheumatologen kommt eine wichtige Rolle in der Früherkennung der PAH als wesentliche Komplikation der Kollagenose zu.(5) Da rund 10 bis 15 Prozent der Sklerodermie-Patienten eine PAH entwickeln können und die frühe PAH asymp­tomatisch verläuft, ist es notwendig, sie regelmäßig auf erste Zeichen des Lungenhochdrucks hin zu untersuchen. Die traditionellen Methoden zur Beur­teilung der rechtsventrikulären Hämodynamik bei PAH-Verdacht sind Doppler-Echokardiographie, EKG und Röntgenaufnahme des Thorax in zwei Ebenen.(1,6,7) Ihre Ergebnisse können aber bei Patienten mit einer Systemischen Sklerose irreführend sein.(5) Mittels Lungenfunktionstests, CT und Szintigraphie können andere Lungenerkrankungen als Ursache einer PAH ausgeschlossen werden.

Als ideales präsymptomatisches Screening-Verfahren sowie zur engmaschigen Kontrolle der PAH-Progression und des Therapieansprechens wird eine jährliche Echokardiographie empfohlen – auch wenn noch keine klinischen Symptome einer PAH vorliegen.(6,7,8) Andere Screening-Tests sind die Bestimmung von Labormarkern wie das pro-brain-natriuretic Peptid (pro-BNP) und die CO-Diffusionskapazität (DLCO). Durch eine Reduktion der DLCO können PAH-Patienten schon in sehr frühen Phasen der Erkrankung identifiziert werden.(8)

Diagnostischer Goldstandard: Rechtsherzkatheterisierung

Die Diagnose muss immer durch eine invasive Rechtsherzkatheter-Untersuchung mit pharmakologischer Testung der pulmonalen Vasoreagibilität bestätigt werden. Sie ist der Goldstandard zur Druckmessung in den Lungenarterien und wird für alle Patienten empfohlen, bei denen eine PAH vermutet wird.(8-10) Die Herzkatheteruntersuchung ist bei PAH-Patienten mit einem erhöhten Risiko verbunden und sollte daher nur von erfahrenen Untersuchern durchgeführt werden. Vor jeglicher Intervention sollte zuerst die Basis-Hämodynamik erfasst werden. Danach erfolgt die pharmakologische Testung der Vasoreagibilität mit O2, NO und inhalativem Iloprost nach einem standardisierten Protokoll.(9)

Ein einfach durchzuführender valider Test ist der 6-Minuten-Gehtest.(1) Eine Gehstrecke < 150 m weist auf sehr schwere funktionelle Beeinträchtigungen hin. Bei einer Gehstrecke < 300 m ist die Mortalität bereits um das 2,4fache erhöht. Es konnte gezeigt werden, dass von allen nicht-invasiven Methoden nur der 6-Minuten-Gehtest mit dem Überleben korreliert.(10) Der Test dient auch zur Ein­schätzung der pulmonalen und kardialen Beeinträchtigung und zur Verlaufs­kontrolle. Dabei ist allerdings zu beachten, dass Sklerodermiepatienten aufgrund der möglichen Muskel- und Skelettbeteiligung eine Einschränkung der Beweg­lichkeit aufweisen können, die die Beurteilung der körperlichen Belastbarkeit aus kardiologischer Sicht erschweren. Daher kann er bei manchen Patienten nicht durchgeführt werden.

Aus prognostischen Gründen und zur Therapieplanung wird die PAH nach dem Schweregrad in vier Funktionsklassen eingeteilt, die eine Modifikation der NYHA-Klassifikation darstellen. Die Diagnose und die Therapieeinleitung erfolgt meis­tens erst in den prognostisch ungünstigen NYHA-Stadien III und IV.

Während bis vor zehn Jahren nur allgemeine medikamentöse Maßnahmen zur Verfügung standen, besteht heute die Möglichkeit, mit spezifischen Wirkstoffen gezielt in die Pathomechanismen der PAH einzugreifen und so die Hämo­dynamik, die Belastbarkeit und die Prognose der Patienten zu verbessern.

Quellen

1.  Furst D. et al.: Systemic Sclerosis – Continuing Progress in Developing Clinical Measures of Response. J Rheumatol 2007; 34: 1194-1200
2. Denton DP, Nihtvanova SI.: Therapy of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: an update. Curr Rheumatol Rep. 2007; 9, 158-164
3. Mukerjee D et al.: Prevalence and outcome in systemic sclerosis associated pulmonary hypertension: application of a registry approach. Ann Rheum Diss 2003; 62: 1088-1093
4. Kawut SM et al.: Hemodynamics and survival in patients with pulmonary arterial hypertension related to systemic sclerosis. Chest 2003; 123: 344-350
5. Black C: Pulmonary arterial hypertension: are we doing enough to identify systemic sclerosis patients at high risk of this rare condition? Rheumatology 2005; 44: 141-142
6. Gibbs JSR, Higenbottam T.: Recommendations on the management of pulmonary hypertension in clinical practice. Heart 2001; 86: i1-i13
7. Ahamadi-Simab K, Gross WL: Pulmonale arterielle Hypertonie bei Kollagenosen: Klinik, Epidemiologie, Pathogenese, Diagnostik und Therapie. Z Rheumatol 2006; 4: 297-305
8. Distler O, Pignone A: Pulmonary arterial hypertension and rheumatic diseases – from diagnosis to treatment. Rheumatology 2006; 45 (Suppl 4): iv22-iv25
9. Leitlinien zur rationellen Diagnostik und Therapie in der Pädiatrischen Kardiologie, http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/023-005.htm
10. Miyamoto S et al.: Clinical correlates and prognostic significance of six-minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 (2 Pt 1): 487-492