Tracleer (Bosentan) erhält Zulassung der EU für pädiatrische Formulierung

Erste und bisher einzige zugelassene Therapie zur Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie bei Kindern

 

ALLSCHWIL, SCHWEIZ (6. Juli 2009) – Actelion Ltd (SIX: ATLN) teilte heute mit, dass die dispergierbare pädiatrische Formulierung von Tracleer® (Bosentan) zur Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) bei Kindern in der Europäischen Union zugelassen wurde.

Mit dieser Zulassung ist Tracleer® die erste PAH-Therapie, für die eine pädiatrische Formulierung für die Behandlung von Kindern ab dem zweiten Lebensjahr zur Verfügung steht. PAH bei Kindern ist eine schwerwiegende Erkrankung. Bleibt sie nach der Diagnosestellung unbehandelt, ist von einer geschätzten mittleren Überlebensdauer von 10 Monaten auszugehen [1]. 


 

Dr. Martine Clozel, Kinderärztin und Chief Scientific Officer von Actelion, kommentierte: "Unser Team ist sehr stolz auf diesen Erfolg. Schon in der frühen Entwicklungsphase von Tracleer® haben wir beschlossen, uns mit der Entwicklung einer Formulierung für die tägliche Behandlung von Kindern, die unter PAH leiden, zu befassen, selbst wenn diese Patientenpopulation sehr klein ist. Es war ein langer, aber schlussendlich ausgesprochen lohnender Weg, auf den wir uns noch vor der ersten Marktzulassung von Tracleer®  begeben hatten."

 

Dr. Isaac Kobrin, Leiter klinische Entwicklung bei Actelion, ergänzte: "Die Zulassung von Tracleer® in einer exakt dosierten, kinderfreundlichen Applikationsform ist ein bedeutender Fortschritt für die PAH-Therapie von Kindern. Nachdem nun die Zulassung für diese Formulierung in der EU vorliegt, werden wir entsprechende Registrierungsanträge in anderen Ländern einreichen, damit Kinder weltweit von dieser pädiatrischen Formulierung für Tracleer® profitieren können."

 

Professor Maurice Beghetti, Leiter Pädiatrische Kardiologie am Hôpital des Enfants in Genf, erklärte: "Aufgrund der exakten Dosierung und des kindgerechten Geschmacks ist die neue Applikationsform vollkommen auf die Bedürfnisse von Kindern zugeschnitten. Damit hat Actelion eine grossartige Pionierleistung vollbracht. Die korrekte Arzneimitteldosierung für pädiatrische Patienten ist eine grundsätzliche Herausforderung, vor allem aber für Kinder, die an seltenen Krankheiten leiden. Die neue pädiatrische Formulierung von Tracleer® ist ein grosser Schritt in die richtige Richtung bei der Entwicklung von Therapien, die den spezifischen Bedürfnissen von Kindern gerecht werden."

 

Tracleer® ist ein oraler, dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der bereits in Europa für die Behandlung von PAH zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und zur Verminderung der Symptome in der WHO-Funktionsklasse III sowie in WHO-Funktionsklasse II, für die ebenfalls einige Verbesserungen nachgewiesen wurden [2], zugelassen ist. In der EU ist Tracleer® ausserdem für die Reduktion der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose und Sklerodermie-Patienten, die an digitalen Ulzerationen leiden, indiziert.

 

Die neue, vierfach teilbare, dispergierbare Tablette von Bosentan zu 32mg wurde speziell für Kinder entwickelt und ermöglicht eine bequeme, genaue und flexiblere Dosierung in Relation zu einem niedrigen Körpergewicht.

 

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Tracleer® bei Kindern entspricht dem Profil, das in vorangegangenen Plazebo-kontrollierten Studien mit erwachsenen Patienten beobachtet wurde. 

 

Das pädiatrische Forschungsprogramm umfasst folgende massgebliche Studien:

 

  • BREATHE-3 (Bosentan Randomized trial of Endothelin Antagonist THErapy for pulmonary hypertension): eine offen etikettierte Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Tracleer® bei Kindern mit PAH mit oder ohne Prostanoid-Begleittherapie nachgewiesen werden konnte. Die Studie lieferte darüber hinaus wichtige Informationen über die für die pädiatrische Formulierung erforderliche Dosierung.

 

  • FUTURE-1 (Pediatric FormUlation of bosenTan in pUlmonary arterial hypeRtEnsion): offen etikettierte Studie zur Ermittlung der Sicherheit und Pharmakokinetik einer neuen, dispergierbaren Tabletten-Formulierung von Tracleer®. Diese Studie lieferte wichtige Informationen zu Pharmakokinetik und Dosierung der neuen pädiatrischen Formulierung von Tracleer®. Das in FUTURE-1 beobachtete Risikoprofil von Bosentan war mit dem in BREATHE-3 bei Kindern beobachteten Profil vergleichbar.

 

  • FUTURE-2: offen etikettierte Anschlussstudie zur Untersuchung der langfristigen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten, die noch nicht abgeschlossen ist.

  

 

Über pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Die Funktionen von Herz und Lunge sind stark beeinträchtigt, was sich in einer eingeschränkten körperlichen Leistungsfähigkeit und letztendlich einer verkürzten Lebensdauer niederschlägt. Etwa 100.000 Menschen in Europa und den USA leiden an primärem Lungenhochdruck oder sekundären Formen der Erkrankung. Letztere sind Folge von anderen Krankheiten oder Gewebeveränderungen der Lunge wie Sklerodermie, Lupus, HIV/AIDS oder angeborenen Herzkrankheiten.

 

PAH geht mit strukturellen Veränderungen im Gefässsystem der Lunge und der rechten Herzkammer einher. Jüngste Fortschritte [4] im Verständnis der für Gefässerkrankungen der Lunge verantwortlichen pathogenen Faktoren führten zur Entwicklung neuer Therapien, die auf spezifische Signalwege (Pathways) ausgerichtet sind (den Prostazyklin-Pathway, den Endothelin-Pathway und den Stickoxid-Pathway) [5]. Die verfügbaren Therapien haben einen positiven Einfluss auf PAH, stellen aber keine Heilung dar, und bei vielen Patienten schreitet die Erkrankung weiter voran. PAH bleibt daher eine schwere, lebensbedrohliche Krankheit [5,6]. Eine frühzeitige Diagnose und ein Verständnis für Therapiewahl und Behandlungsbeginn bleiben kritische Elemente bei der optimalen Versorgung von PAH-Patienten.

 

Über PAH bei Kindern

PAH ist eine schwerwiegende Erkrankung bei Kindern. Bleibt sie nach der Diagnosestellung unbehandelt, ist von einer geschätzten mittleren Überlebensdauer von 10 Monaten auszugehen.[2]

 

Informationen über PAH finden Sie im Internet unter www.pah-info.com  PAH-info.com wird von Actelion unterstützt und ist Teil einer internationalen Kampagne zur Stärkung des Bewusstseins für PAH. Die Website wurde geschaffen, um Informationen für medizinisches Fachpersonal und Patienten anzubieten.

 

Über Tracleer® bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)

Tracleer® (Bosentan), der erste orale duale Endothelin-Rezeptor-Antagonist, ist für die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) zugelassen und wird durch Niederlassungen von Actelion in den USA, der Europäischen Union, Japan, Australien, Kanada und der Schweiz sowie anderen Märkten weltweit verfügbar gemacht.

 

Über Actelions pädiatrisches Entwicklungsprogramm

BREATHE-3 (Bosentan Randomized trial of Endothelin Antagonist THErapy for pulmonary hypertension) war eine offen etikettierte Studie, mit der Sicherheits-und Wirksamkeitsdaten bei Kindern mit PAH erhoben wurden, die mit der für Erwachsene konzipierten Filmtablette von Tracleer® mit oder ohne Prostanoid-Begleittherapie behandelt wurden. Die Studie lieferte auch wichtige Informationen über die Dosierung einer Kinderformulierung.

 

Im Rahmen der BREATHE-3-Studie verbesserte sich die WHO-Funktionsklasse bei fünf von 19 Patienten im Verlauf der zwölf-wöchigen Behandlungszeit. Mit Ausnahme eines Patienten konnten in jeder Gewichtsgruppe Verbesserungen beobachtet werden; bei 13 von 19 Patienten blieb der Gesundheitszustand stabil. Diese klinischen Resultate entsprachen Ergebnissen aus früheren Studien mit erwachsenen Patienten und lassen darauf schliessen, dass eine Therapie mit Bosentan mit einem signifikanten klinischen Nutzen für pädiatrische PAH-Patienten verbunden ist.

 

FUTURE-1 (Pediatric FormUlation of bosenTan in pUlmonary arterial hypeRtEnsion), eine offen etikettierte Studie, in der die Sicherheit und Pharmakokinetik einer neuen dispersierbaren Tablettenformulierung von Bosentan gwurde. Gegenstand der Untersuchung war eine neue, dispergierbare, vierfach teilbare Tablette für pädiatrische Patienten. Die Patienten erhielten zunächst 2mg/kg bid. über einen Zeitraum von 4 Wochen und im Anschluss daran 4mg/kg bid. bis Woche 12. Die Studie umfasste 36 Patienten mit idiopathischer oder familiärer PAH im Alter von  mindestens 2 bis maximal 12 Jahren.

 

Hauptziel der Studie war es zu zeigen, dass eine Exposition von an PAH erkrankten Kindern mit der pädiatrischen Formulierung von Bosentan ähnlich ausfällt, wie die Exposition von Erwachsenen mit der für erwachsene Patienten entwickelten Formulierung. Primärer Endpunkt der Studie war der in Woche 12 bestimmte AUCtau von Bosentan. Zu den sekundären Zielen gehörten die Untersuchung von Sicherheit und Verträglichkeit von Bosentan bei pädiatrischen PAH-Patienten. Sekundäre Endpunkte umfassten Parameter zur Sicherheit und die zusätzlichen pharmakokinetischen Parameter Cmax und Tmax. Zu den explorativen Endpunkten zählten die Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 12 in Bezug auf die vom Gesundheitszustand abhängige Lebensqualität, die WHO-Funktionsklasse und den allgemeinen klinischen Eindruck.

 

Das in FUTURE-1 beobachtete Risikoprofil von Bosentan war mit dem in BREATHE-3 beobachteten Profil vergleichbar. Bei einer Untergruppe von 11 Patienten wurde die Pharmakokinetik für die Verabreichung sowohl der Dosis mit 2mg/kg als auch der Dosis mit 4mg/kg untersucht. Bei diesen Patienten war eine Exposition gegenüber Bosentan für beide Dosierungen vergleichbar: der mittlere geometrische AUCtau lag bei 3577 ng

  • ·h/mL bzw. 3371 ng
  • ·h/mL für Bosentan 2mg/kg bzw. 4mg/kg; der mittlere geometrische Cmax lag bei 583 ng/mL bzw. 649 ng/mL.

 

Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Bosentan stimmte mit dem in vorangegangenen placebokontrollierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten beobachteten Profil überein.

 

Eine offen etikettierte Anschlussstudie, FUTURE-2, zur Untersuchung langfristiger Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten ist noch nicht abgeschlossen.

 

Über Tracleer® bei digitalen Ulzerationen (DU)

DUs sind eine klinische Manifestation der zugrunde liegenden Vaskulopathie, die das Entstehen der systemischen Sklerose (SSc) begünstigt und die Entwicklung von sklerodermiebedinger PAH, einer der häufigsten Todesursachen im Zusammenhang mit SSc, entscheidend beeinflusst. Endothelin spielt eine pathogene Mittlerrolle bei der Entstehung der zugrunde liegenden Vaskulopathie bei SSc.

 

Digitale Ulzerationen sind eine häufig auftretende, hartnäckige Komplikation der systemischen Sklerose. Sie werden durch eine Verengung des Lumens in den kleinen Blutgefässen hervorgerufen. In deren Folge vermindert sich die Blutzirkulation in Fingern und Zehen, was zur Entstehung offener Wunden beiträgt. Digitale Ulzerationen sind schmerzhaft und beeinträchtigen die Patienten bei der Bewältigung ihres Alltags. Die Betroffenen werden oft arbeitsunfähig und können selbst einfache tägliche Verrichtungen nicht mehr ausführen, vor allem wenn die Fingerspitzen eingesetzt werden müssen. Bei der Behandlung der systemischen Sklerose ist die Verminderung der Anzahl neu auftretender DUs ein wichtiges und erreichbares Therapieziel.

 

In der EU ist Tracleer® zur Verminderung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Sklerodermie-Patienten, die an digitalen Ulzerationen leiden, zugelassen. Tracleer® konnte die Funktion der Hände bei Patienten mit Sklerodermie-bedingten digitalen Ulzerationen (wie beispielsweise Anziehen und Hygiene) nachweislich verbessern.

  

Folgende Sicherheitseinschränkungen sind zu beachten [2]: Mögliche schwere Leberschäden (einschliesslich seltener Fälle von Leberversagen und ungeklärter Leberzirrhose unter der gegebenen strikten medizinischen Überwachung) – Vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind bei allen Patienten in monatlichem Rhythmus Untersuchungen der Leberenzymwerte erforderlich. Erhebliche Gefahr von schweren Missbildungen im Mutterleib – Es darf keine Schwangerschaft vorliegen; zudem müssen zwei verschiedene Verhütungsmethoden eingesetzt und monatliche Schwangerschaftstests vorgenommen werden. Infolge dieser Risiken ist Tracleer® nur über kontrollierte Distribution erhältlich.

 

 

Literaturhinweise

 

  1. Widlitz A, Barst RJ. Pulmonary Arterial Hypertension in children. Eur Respir J 2003;21:155 -176.
  2. Tracleer® SmPC.
  3. Rosenzweig et al. Effects of long-term Bosentan in children with pulmonary arterial hypertension.  J. Am. Coll. Cardiol 2005; 46:697-704.
  4. Farber HW; Loscalzo J. Mechanisms of disease: pulmonary arterial hypertension. N. Eng. J. Med. 2004; 351:1655-65.
  5. Humbert M; Sitbon O; Simonneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension. N. Eng. J. Med. 2004;351:1425-36.
  6. Humbert M; Morrell NW; Archer SL; et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43: Suppl. 12: 13S-24S.

  


 

Quelle: Pressemitteilung der Firma Actelion vom 06.07.2009.

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