Tracleer® (Bosentan) erhält EU-Zulassung für die Behandlung von Patienten mit milder symptomatischer pulmonaler arterieller Hypertonie

Allschwil/Basel, Schweiz (4. August 2008) – Actelion Ltd teilte heute mit, dass der duale Endothelin-Rezeptor-Antagonist Tracleer® (Bosentan) die Zulassung in der Europäischen Union für die Behandlung von Patienten mit milder symptomatischer pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH der WHO-Funktionsklasse II) erhalten hat. Seit 2002 ist Tracleer® in der Europäischen Union für PAH-Patienten der WHO-Funktionsklasse III zugelassen und erhältlich.

 

Tracleer® ist das erste Therapeutikum für die PAH, das jemals in einer klinischen Studie untersucht wurde, an der ausschliesslich Patienten mit milder symptomatischer PAH der WHO-Funktionsklasse II teilnahmen. Diese randomisierte, plazebokontrollierte Doppelblindstudie mit 185 Patienten bildete die Basis für diese EU-Zulassung. Die Indikationserweiterung lautet folgendermassen: "Einige Verbesserungen konnten auch bei Patienten mit PAH der WHO-Funktionsklasse II gezeigt werden (siehe Sektion 5.1)."1

 

Dr. Jean-Paul Clozel, CEO von Actelion, kommentierte: "Die EARLY-Studie hat den Beleg erbracht, dass sogar für Patienten mit milder Symptomatik das Risiko für eine rasche Verschlechterung besteht. Ich bin sehr stolz darauf, dass Actelion – gemeinsam mit den auf diesem Gebiet arbeitenden Wissenschaftlern – den Beweis dafür erbringen konnte, welch bedeutende Rolle Tracleer® bei der Verzögerung der Krankheitsprogression für diese Patienten einnimmt. Unser dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist Tracleer® ist das einzige PAH-Therapeutikum, das in drei unabhängigen plazebokontrollierten randomisierten klinischen Studien unter Beweis gestellt hat, die Krankheitsprogression zu verzögern. Actelion wird nun diese wichtigen klinischen Befunde kommunizieren, um eine frühzeitige Diagnosestellung und Intervention anzuregen."

 

Die im Juni in "The Lancet" 2 veröffentlichten Ergebnisse der EARLY-Studie (Endothelin Antagonist tRial in miLdlY symptomatic PAH patients) bestätigen, dass die Krankheit selbst im frühen Stadium unaufhaltsam fortschreitet und heben die Bedeutung einer früher einsetzenden Behandlung und Intervention zur Kontrolle der PAH hervor. Beleg für das Fortschreiten der PAH war die Verschlechterung sämtlicher untersuchter Parameter in der Plazebo-Gruppe, einschliesslich der Zunahme der Fälle mit verschlechtertem klinischem Zustand. Die primären Endpunkte der EARLY-Studie waren als Änderungen des Lungengefäss-Widerstands (PVR – pulmonary vascular resistance) und der in einem sechsminütigen Lauftest (6-MWD) gemessenen körperlichen Leistungsfähigkeit definiert. Das Fortschreiten der Erkrankung wurde anhand von zwei sekundären Endpunkten untersucht. Dazu gehörten die Erfassung der Zeit bis zur Verschlechterung des klinischen Zustands und die Veränderung der WHO-Funktionsklasse.

 

Die wichtigsten Ergebnisse der EARLY-Studie waren wie folgt:

 

  • Die Werte für den Lungengefäss-Widerstand (PVR) verbesserten sich nach sechs Monaten Behandlung mit Bosentan signifikant und zeigten eine Verminderung um 22,6 Prozent (p <0,0001) gegenüber Plazebo.
  • Die Verbesserung der Laufstrecke (6MWD) lag im Mittel bei 19 Metern (p = 0,0758). Das Ergebnis war statistisch nicht signifikant. Dies könnte jedoch darauf zurückzuführen sein, dass die Leistungsfähigkeit der Studienteilnehmer zu Beginn der Studie im Schnitt weitgehend erhalten und damit schwer zu verbessern war.
  • Nach sechs Monaten Behandlungszeit mit Bosentan ergab sich gegenüber Plazebo eine signifikante Verminderung des Risikos um 77 Prozent für die Zeit bis zur Verschlechterung des klinischen Zustands (p = 0,011). Die Zeit bis zur Verschlechterung des klinischen Zustands war als Fortschreiten der Symptome von PAH, Hospitalisierung infolge PAH oder Tod definiert. Bei den mit Bosentan behandelten Patienten zeigte sich eine geringere Verschlechterung der Funktionsklasse (3,4 Prozent gegenüber 13,2 Prozent bei Plazebo-Gabe, p = 0,0285), was ebenfalls auf eine verzögerte Progression der PAH hindeutet.
  • Bei einer Patienten-Untergruppe mit Kombinationstherapie, die gleichzeitig mit Sildenafil behandelt wurde, zeigten sich Verbesserungen beim Lungengefäss-Widerstand und der Laufstrecke übereinstimmend mit den Gesamtergebnissen.
  • Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Bosentan in der EARLY-Studie stimmte mit den Resultaten aus früheren plazebokontrollierten klinischen Studien überein.3,4

 

Es gibt vier WHO-Funktionsklassen für PAH, von denen mit Klasse I die leichteste und mit Klasse IV die am weitesten fortgeschrittene Krankheitsausprägung bezeichnet wird. Diese Einstufung entspricht dem Grad der Beeinträchtigung, den Patienten infolge von Symptomen und der Abnahme der körperlichen Leistungsfähigkeit erfahren. PAH-Patienten der WHO-Funktionsklasse II sind in ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit leicht eingeschränkt. Im Ruhezustand fühlen sie sich wohl, leiden aber bei körperlicher Betätigung unter Atemnot oder Müdigkeit, Schmerzen in der Brust oder der Tendenz, zu kollabieren.5 Obwohl diese Patienten nur leichte Symptome verspüren, leiden sie unter einer schweren und rasch fortschreitenden Erkrankung.

 

Das Verfahren zur Indikationserweiterung von Bosentan für die Einbeziehung von PAH-Patienten der WHO-Funktionsklasse II läuft derzeit bei den Registrierungsbehörden in den USA und in anderen Ländern weltweit.

 

 

Über pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)

PAH ist ein Syndrom, das durch eine progressive Zunahme des Lungengefäss-Widerstands (PVR – pulmonary vascular resistance) gekennzeichnet ist und in der Folge zum Versagen der rechten Herzkammer und zu einem frühzeitigen Tod führt.6 Wenn PAH nicht behandelt wird, ist die Prognose mit einer durchschnittlichen Überlebensrate von 2,8 Jahren nach der Diagnosestellung sehr schlecht.7

 

Es gibt vier WHO-Funktionsklassen für PAH, von denen mit Klasse I die leichteste Form und mit Klasse IV die am weitesten fortgeschrittene Krankheitsausprägung bezeichnet wird. Diese Einstufung entspricht dem Grad der Beeinträchtigung, den Patienten infolge von Symptomen und der Abnahme der körperlichen Leistungsfähigkeit erfahren. PAH-Patienten der Klasse II sind in ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit leicht eingeschränkt. Im Ruhezustand fühlen sie sich wohl, leiden aber bei körperlicher Betätigung unter Atemnot oder Müdigkeit, Schmerzen in der Brust oder der Tendenz zu kollabieren.5

 

PAH wird durch eine übermässige Ausschüttung gefässaktiver Substanzen wie beispielsweise Endothelin hervorgerufen. Endothelin wird von den Endothelzellen produziert und spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung von Gefässtonus und -funktion. Tracleer® ist das erste Therapeutikum einer neuen Klasse von Präparaten zur Behandlung von PAH, die als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bezeichnet werden. Tracleer® ist ein dualer Antagonist, der die ETA- und ETB-Rezeptoren blockiert und dadurch die schädliche Wirkung von Endothelin verhindert.

 

Online-Informationen über PAH können über www.pah-info.com  abgerufen werden. PAH-info.com ist Teil einer von Actelion unterstützten internationalen Kampagne zur Aufklärung über PAH, die medizinischen Fachkräften und Patienten einschlägige Informationen zur Verfügung stellt.

 

Über Tracleer® bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)

Tracleer® ist ein oraler dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der derzeit für die Behandlung von PAH zugelassen ist. In den Vereinigten Staaten erstreckt sich die Zulassung auf die PAH-Funktionsklassen III und IV zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und zur Verzögerung hinsichtlich der Verschlechterung des klinischen Zustands, in Europa sowohl auf die PAH-Funktionsklasse III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und zur Verminderung von Symptomen als auch auf die PAH-Funktionsklasse II, für die ebenfalls einige Verbesserungen gezeigt wurden. In der EU ist Tracleer® ausserdem für die Reduktion der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose und Sklerodermie-Patienten, die an digitalen Ulzerationen leiden, indiziert. Eine Indikationserweiterung von Tracleer® unter Einbeziehung der PAH-Funktionsklasse II wird derzeit von den Registrierungsbehörden weltweit geprüft.

 

Tracleer® wird seit 2001 durch Niederlassungen von Actelion in den USA, der Europäischen Union, Japan, Australien, Kanada, der Schweiz und anderen Märkten weltweit vertrieben. In diesen sieben Jahren klinischer Erfahrung wurden mehr als 50.000 Patienten mit Tracleer® behandelt.

 

Andere klinische Studien mit Tracleer® in speziellen Patientenpopulationen

Actelion führte auch klinische Untersuchungen bei spezifischen Patienten-Populationen durch, um die Rolle von Bosentan bei der Behandlung von PAH umfassender definieren zu können. Hierzu zählten Patienten mit Eisenmenger-Syndrom, einer angeborenen Herzkrankheit (BREATHE-5) und mit HIV-infizierten Patienten (BREATHE-4). Die Ergebnisse dieser Studien sind in die Produktinformation eingeflossen. Klinische Studien mit Bosentan wurden auch bei Kindern durchgeführt, die unter PAH leiden (BREATHE-3, FUTURE-1 und -2). Eine speziell kindgerechte pädiatrische Formulierung von Bosentan wurde bei den Europäischen Gesundheitsbehörden vorgelegt und befindet sich derzeit in der Überprüfung.

 

Über Tracleer® bei digitalen Ulzerationen (DU)

DUs sind eine klinische Manifestation der zugrunde liegenden Vaskulopathie, die das Entstehen der systemischen Sklerose (SSc) begünstigt und die Entwicklung von sklerodermiebedingter PAH, einer der häufigsten Todesursachen im Zusammenhang mit SSc, entscheidend beeinflusst. Endothelin spielt eine pathogene Mittlerrolle bei der Entstehung der zugrunde liegenden Vaskulopathie bei SSc.

 

Digitale Ulzerationen sind eine häufig auftretende, hartnäckige Komplikation der systemischen Sklerose. Sie werden durch eine Verengung des Lumens in den kleinen Blutgefässen hervorgerufen. In deren Folge vermindert sich die Blutzirkulation in Fingern und Zehen, was zur Entstehung offener Wunden beiträgt. Digitale Ulzerationen sind schmerzhaft und beeinträchtigen die Patienten bei der Bewältigung ihres Alltags. Die Betroffenen werden oft arbeitsunfähig und können selbst einfache tägliche Verrichtungen nicht mehr ausführen, vor allem, wenn die Fingerspitzen eingesetzt werden müssen. Bei der Behandlung der systemischen Sklerose ist die Verminderung der Anzahl neu auftretender DUs ein wichtiges und erreichbares Therapieziel.

 

In der EU ist Tracleer® zur Verminderung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Sklerodermie-Patienten, die an digitalen Ulzerationen leiden, zugelassen. Tracleer® konnte die Funktion der Hände bei Patienten mit Sklerodermie-bedingten digitalen Ulzerationen (wie beispielsweise Anziehen und Hygiene) nachweislich verbessern.

  

Folgende Sicherheitseinschränkungen sind zu beachten:

Mögliche schwere Leberschäden (einschliesslich seltener Fälle von Leberversagen und ungeklärter Leberzirrhose unter der gegebenen strikten medizinischen Überwachung) – Vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind daher bei allen Patienten in monatlichem Rhythmus Untersuchungen der Leberenzymwerte erforderlich. Erhebliche Gefahr von schweren Missbildungen im Mutterleib – es darf keine Schwangerschaft vorliegen; zudem müssen zwei verschiedene Verhütungsmethoden eingesetzt und monatliche Schwangerschaftstests vorgenommen werden. Infolge dieser Risiken ist Tracleer® nur über kontrollierte Distribution erhältlich.

 

Literaturhinweise

 

  1. Tracleer® SPC.
  2. Galiè N, Rubin LJ, Hoeper MM et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;371: 2093-2100.
  3. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet 2001;358:1119-23 (Study 351).
  4. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. NEJM 2002;346:896-903 (BREATHE-1).
  5. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A et al.  Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension.  J Am Coll Cardiol 2004;43 (Suppl S):40S-47S.
  6. 6Sitbon O, Humbert M, Jais X et al. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2005;111:3105-3111.
  7. D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension: Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991;115:343-349.


Quelle: Pressemitteilung der Firma Actelion Pharmaceuticals Ltd. Vom 24.08.2008.

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