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Tysabri® ‑ Neue Parameter zur Beurteilung des Therapieerfolgs

München (6. Mai 2011) – Mit der modernen Immuntherapie der Multiplen Sklerose (MS) sind zusätzlich zu den bekannten Outcome-Parametern Schubrate und Krankheitsprogression in Zusammenhang mit der Tysabri®‑Therapie erstmals die zwei neuen Outcome-Parameter „Freiheit von Krankheitsaktivität" und „klinische Besserung" validiert worden.

Ein Parameter für axonale Schädigung ist Neurofilament light (NFL): Die Behinderungsprogression bei MS korreliert mit der axonalen Schädigung, wobei diese wiederum mit dem Ausmaß der entzündlichen Prozesse zunimmt. Die aktuelle Analyse des Biomarkers NFL im Liquor ergab bei Patienten unter Tysabri®-Therapie eine signifikante Abnahme des NFL-Wertes. Dies lässt die Schlussfolgerung zu, dass Tysabri® die Akkumulation von axonalen Schädigungen bei Patienten mit schubförmig‑remittierender MS reduziert.

Therapieziele der modernen Immuntherapie

Wirksamkeit und Sicherheit von zugelassenen und sich in Entwicklung befindlichen Medikamenten werden kontinuierlich in zahlreichen Studien und Analysen untersucht. Neben bereits gut etablierten Outcome-Parametern [1] wie Reduktion der Schubrate und Behinderungsprogression machen neue Kenngrößen eine detailliertere Analyse des Krankheitsverlaufs der MS und Beurteilung eines Therapieerfolgs möglich. Die neuen Outcome-Parameter können als „Freiheit von Krankheitsaktivität" und „Klinische Besserung" bezeichnet werden.

Freiheit von Krankheitsaktivität

Dieser Parameter ist definiert als ausbleibende klinische Aktivität (keine Schübe und keine anhaltende Behinderungsprogression) und keine im MRT des Gehirns nachweisbare MS-Aktivität (keine Gadolinium‑aufnehmenden Läsionen, keine T2-Läsionen) [2].

Eine Post-hoc Analyse von Daten der AFFIRM‑Studie [1] hat ergeben, dass 37 % der Patienten, die mit Tysabri® behandelt wurden, über einen Beobachtungszeitraum von 2 Jahren gemäß der Definition frei von jeglicher Krankheitsaktivität waren. Das war in der Placebogruppe nur bei 7 % der Fall [2].

Klinische Besserung

Dieser Parameter ist definiert als klinische Besserung bereits bestehender neurologischer Defizite bzw. Behinderungen. In post-hoc Analysen von AFFIRM [3, 4] und in vielen nicht-interventionellen Studien nach Zulassung [5, 6, 7] von Tysabri® wurden bei Analyse verschiedenster Parameter unter Therapie von Tysabri® klinische Besserungen beobachtet. Dazu gehören neben den bewährten o.g. Outcome-Parametern auch der Visus (Sehschärfe gemessen bei geringem Objektkontrast) [3], Kognition [5] und Fatigue [6]. Diese Parameter tragen entscheidend zur Verbesserung der Lebensqualität des Patienten bei [8].

Untersuchung von Biomarkern von axonalen Schädigungen bei schubförmigremittierender MS und Beurteilung des Effektes einer Therapie mit Tysabri®

Inflammatorische Aktivität bei MS ist mit axonaler Schädigung assoziiert. Neurofilament light (NFL) im Liquor ist ein Marker für eine laufende axonale Schädigung. In einer aktuellen Studie an 92 MS-Patienten wurde gezeigt, dass Tysabri®zu einer signifikanten Abnahme der NFL-Werte im Liquor führte (innerhalb von 6‑12 Monaten Therapie) [9]. Die NFL-Werte waren unter bzw. nach Tysabri®-Therapie nicht signifikant unterschiedlich von denen gesunder Kontrollpersonen. Laut der Autoren reduzierte Tysabri® die Akkumulation von axonaler Schädigung bei Patienten mit schubförmig-remittierender MS. Dies hat durch Vermeidung von persistierenden neurologischen Defiziten möglicherweise einen profunden Effekt auf den Langzeitverlauf der mit Tysabri® behandelten MS-Patienten. Die Analyse von NFL im Liquor könnte möglicherweise als neuer Outcome-Parameter zur Quantifizierung axonaler Schädigung und (sub‑) klinischer MS‑Krankheitsaktivität in klinischen Studien bei MS dienen [9].

Abb.1: NFL im Liquor: bei MS‑Patienten vor und nach 6‑12 monatiger Natalizumab‑Therapie im Vergleich zu gesunden Kontrollen [9]

Hypothese des therapeutischen Zeitfensters zur Behandlung der MS

Die Behinderungsprogression bei MS korreliert mit der axonalen Schädigung, wobei diese wiederum mit dem Ausmaß der entzündlichen Prozesse zunimmt [10].

Das genaue Zusammenwirken von fokaler Entzündung, diffuser Inflammation und neurodegenerativen Prozessen sowie deren jeweiliger Beitrag zu klinischen Defiziten sind jedoch noch ungeklärt. Die Hypothese eines zweiphasigen Verlaufes der Behinderungsprogression wurde in einer französischen Kohorte von Patienten mit MS unterschiedlicher Verlaufsformen aus der Rennes Multiple Sklerose Datenbank (n=2.054 Patienten) untersucht [11].

Die Beurteilung des Behinderungsgrades erfolgte mit der EDSS‑Skala (Kurtzke Expanded Disability Status Scale) [12]. Für die Analyse wurden alle Zwischenwerte den zugehörigen ganzzahligen Werten zugeschlagen, so dass sich die 20-stufige EDSS-Skala auf eine 10-stufige Skala reduzierte (ähnlich der ursprünglichen Disability Status Scale (DSS)-Skala von Kurztke) [13].

Anhand der DSS wurden zwei klinische Phasen der Behinderungsprogression definiert:

• Phase 1: von DSS 0 bis zum irreversiblen Erreichen eines DSS 3 (mäßige Behinderung)
• Phase 2: von DSS 3 bis zum irreversiblen Erreichen eines DSS 6 (schwere Behinderung, einseitige Gehhilfe zur Bewältigung einer Gehstrecke von 100 m notwendig)

Irreversibilität war definiert als Persistieren des jeweiligen Behinderungsstatus über ≥ 6 Monate und bis zur letzten Untersuchung im Beobachtungszeitraum.

Nach dieser Analyse ist die Dauer der Phase I hochvariabel und kann zwischen < 3 und > 15 Jahren andauern. Im Gegensatz dazu ist die Behinderungsprogression ab einem DSS Wert von 3 (Phase 2) weitgehend unabhängig von der ersten Phase und zeichnet sich durch eine relativ homogene Dauer von ca. 5 Jahren aus.

Abb. 2

Die Ergebnisse der Untersuchung von Leray et al. [11] stützen die Hypothese des Verlaufs der Behinderungsprogression bei MS in distinkten Phasen. Dieses Konzept stützt das Konzept eines frühen Zeitfensters, das für therapeutische Interventionen besser zugänglich ist [11, 14].

Literatur 

1. Poluran CH et al. N Engl J Med. 2006, 354:899‑910.
2. Havrdova E et al. Lancet Neurot. 2009, 8:254‑60.
3. Balcer LJ et al. ECTRIMS 2010; Poster P541.
4. Munschauer F et al. AAN 2009; Poster P06.131.
5. Mattioli F et al. Neurot Sci. 2011, 32:83‑88.
6. Wilken J et al. AAN 2010; Poster P06.142. [
7. Belachew Set al. Eur J Neurot. 2011, 18:240‑245.
8. Rudick RA et al. Ann Neurol. 2007, 62:335‑346.
9. Gunnarsson M et al. Ann Neurol. 2011, 69:83‑89.
10. Trapp BD et al. N Engl J Med 1998; 338: 278‑85.
11. Leray E et al. Brain 2010, 133:1900‑13.
12. Kurtzke JF. Neurology 1983, 33:1444‑52.
13. Kurtzke JF. Neurology 1961, 11:686‑94.
14. Coles A et al. J Neurol. 2006, 253:98‑108.

Quelle: Presseworkshop der Firma Biogen Idec zum Thema “Highlights vom AAN” am 06.05.11 in München (relatio PR) (tB).