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2-fach wirksame Schmerztherapie mit Targinâ: Neue Daten aus Klinik und Praxis

Neue Studienergebnisse: Extensionsphasen bestätigen Wirksamkeit und Sicherheit bei Langzeitanwendung

Von Univ.-Prof. Dr. med. Esther Miriam Pogatzki-Zahn

Gleichgewicht von Wirkung und Nebenwirkung wichtig

Berlin (9. Oktober 2008) – Die Therapie akuter und chronischer Schmerzen erfordert in vielen Fällen wirksame Opioide. Opioide sind effektive Analgetika, die vor allem über agonistische Wirkung an zentralen Opioidrezeptoren in Hirn und Rückenmark ihre Wirkung entfalten. Mit zunehmender Wirk­stärke sind Opioide allerdings mit Nebenwirkungen behaftet. Hierzu zählt neben Übelkeit und Erbrechen vor allem die Obstipation, die bei längerer Einnahmedauer starker Opioide zirka 80 Prozent der Patienten betreffen kann. Der Grund für die opioid-bedingte Obstipation ist eine (agonistische) Wirkung der Opioide an peripher lokalisierten Opioidrezeptoren im Darm. Neben ausgeprägter subjektiver Beeinträchtigung des Patienten bis hin zur Senkung der Lebensqualität kann diese Nebenwirkung zu einem Abbruch der Opioidtherapie führen und damit eine Gradwanderung zwischen Analgesiequalität und Opioid-bedingten Nebenwirkungen bedeuten.

Starke Analgesie und besonders gute Verträglichkeit

Targin® ist ein Kombinationspräparat zur oralen Gabe und besteht aus dem Opioid Oxycodonhydrochlorid und dem Antagonisten Naloxon in retardierter Galenik. Mit dieser Fixkombination lassen sich Schmerzen sowohl ausgesprochen effektiv therapieren als auch die Opioid-induzierte Obstipation und damit einhergehende gastrointestinale Nebenwirkungen reduzieren. Dies zeigten bereits Daten aus einer Phase-II Studie.

Eine Reduktion gastrointestinaler Nebenwirkungen bei Anwendung von Targin® kommt dadurch zustande, dass Naloxon nach oraler Gabe im Gastrointestinal-Trakt an die dort lokalisierten Opioidrezeptoren bindet und dem (obstipierenden) Effekt von Oxycodon entgegenwirkt. Anschließend wird es aber nach Resorption durch einen ausgeprägten First-Pass-Effekt (97 Prozent) in der Leber fast vollständig inaktiviert und kann damit nicht an zentrale Opioidrezeptoren binden. So gelangt nur noch das agonistische Oxycodon in das Zentrale Nervensystem und kann dort seine analgetische Wirkung uneingeschränkt entfalten. Phase-II Studien zeigten neben einer gleich bleibenden Analgesiequalität eine verringerte Nebenwirkungsrate bei Einnahme von Targin® im Vergleich zu Oxycodon (weniger Obstipation, leichtere Defäkation und Verbesserung der Lebensqualität). Patienten und Ärzte bewerteten die Therapie mit Oxycodon und Naloxon gegenüber der Therapie mit Oxycodon sowohl in Bezug auf die Wirksamkeit als auch in Bezug auf die Verträglichkeit besser als die Therapie mit Oxycodon allein. Eine Verbesserung der Darmfunktion schlägt sich dabei in einer Verbesserung der Bewertung der Wirksamkeit von Oxycodon plus Naloxon nieder.

Langzeitdaten von einem Jahr zeigen: Starke Wirksamkeit, Sicherheit und verbesserte Verträglichkeit

Zusätzlich zu den Phase-II Daten liegen nun Daten aus drei klinischen Phase-III Studien mit insgesamt 1.044 Patienten und Doppelblindphasen von je drei Monaten Dauer sowie Daten aus einjährigen Extensionsphasen mit 379 Patienten vor. In dieser offenen Behandlungsperiode der Extensionsphase wurde ausschließlich Oxycodon/Naloxon in individueller schmerzangepasster Dosierung eingesetzt. Am Ende der Doppelblindphasen konnten sich die Patienten entscheiden, ob sie die Schmerztherapie mit Oxycodon/Naloxon direkt im Anschluss über ein Jahr fortsetzen wollten beziehungsweise von retardiertem Oxycodon auf Oxycodon/Naloxon umgestellt werden wollten. So entschieden sich in einer Studie von 463 Patienten 379 Patienten für die einjährige Verlängerung der Therapie mit Oxycodon/Naloxon.

Große Übereinstimmung der Studienergebnisse

Die Ergebnisse der drei Phase-III Studien zeigten eine hohe Konsistenz hinsichtlich analgetischer Wirksamkeit und Normalisierung der Darmfunktion. Während der Doppel­blindphase waren die durchschnittlichen Schmerzintensitäten der letzten 24 Stunden in allen drei Studien vergleichbar für retardiertes Oxycodon/Naloxon und retardiertes Oxycodon. Auf einer Numerischen Ratingskala (NRS) lagen die NRS-Werte für alle Gruppen zwischen 3 und 4 (NRS 0 = kein Schmerz bis NRS 10 = stärkster vorstellbarer Schmerz). Während der einjährigen Verlängerungsphasen waren diese Schmerzscores vergleichbar zur Doppel­blindphase und blieben niedrig und stabil. So lag die durchschnittliche Schmerzstärke in der Verlängerungsphase der Studie mit 379 Patienten nach 2 Wochen bei NRS 3,9 und nach 12 Monaten bei NRS 3,8. Bei dem größten Teil der Patienten blieb die Dosierung von Oxycodon/Naloxon während der Verlängerungsphase gleich oder erhöhte sich entsprechend dem Fortschreiten des Krankheitsprozesses nur leicht.

Rescue-Medikation wurde während der doppel-blinden Behandlungsphasen aller drei Phase-III Studien nur in geringem Ausmaß eingenommen und war vergleichbar für die Patienten­gruppen, die mit Oxycodon/Naloxon oder mit Oxycodon allein behandelt wurden. Rescue-Medikation wurde in den Patientengruppen, die Oxycodon/Naloxon erhielten, zwischen 0,3 und 1,3 mal am Tag verabreicht. In der Patientengruppe, die Oxycodon als Basismedikation erhielt, forderten die Patienten 0,3 und 1,1 mal am Tag eine Rescue-Medikation an. In den einjährigen Verlängerungsphasen war die Gabe von Rescue-Medikation ebenfalls vergleichbar gering. Dies stellt einmal mehr die starke analgetische Wirksamkeit von Oxycodon/Naloxon, auch während einer Langzeittherapie unter Beweis.

Konsistenz besteht ebenfalls zwischen den Daten von Phase-II als auch den Daten von Phase-III Studien hinsichtlich der Verbesserung der Darmfunktion, gemessen anhand des Bowel-Function-Index. Der Grad der Obstipation wurde anhand des Mittelwertes der drei Kriterien des BFI Leichtigkeit des Stuhlgangs (0 – 10 = leicht/ohne – größte Schwierigkeit); Gefühl der unvollständigen Darmentleerung (0 – 10 = gar nicht – sehr stark); Beurteilung der Obstipation (0 – 10 = gar nicht – sehr stark) ermittelt. Der Bowel Function Index ist ein neuer, validierter Fragebogen zur Ermittlung der opioid-induzierten Obstipation. Je niedriger der BFI-Wert, desto weniger obstipiert ist der Patient. Ein Unterschied von mehr als 12 Einheiten zwischen zwei BFI- Mittelwerten zeigt klinische Relevanz an.

Signifikant verbesserte Darmfunktion auch bei Langzeitanwendung

Unter retardiertem Oxycodon und retardiertem Naloxon war die Darmfunktion hinsichtlich opioid-induzierter Obstipation in den Doppel-Blindphasen von den Phase-II-Studien mit erstem Zielparameter „Verbesserung der Darmfunktion“ statistisch signifikant besser als unter retardiertem Oxycodon. Mittelwerte des BFI lagen zu Beginn dieser Studien in der Oxycodon-Gruppe bei 61,0 bzw. 64,1 und in der Oxycodon/Naloxon Gruppe bei 61,8 bzw. 67,4. Alle Patienten waren zuvor stabil auf retardiertes Oxycodon eingestellt. Nach vier Wochen Therapie mit retardiertem Oxycodon betrugen die BFI-Werte 51,6 bzw. 53,3 und in der mit Oxycodon/Naloxon behandelten Gruppe 34,9 bzw. 40,9. Die Abnahme der BFI-Werte war mit einer Differenz von durchschnittlich 26,9 bzw. 26,5 innerhalb der zwei Phase-III Studien vergleichbar (jeweils Verbesserung der Darmfunktion als erster Zielparameter). Die Stuhlkonsistenz war unter Therapie mit Oxycodon/Naloxon deutlich besser als unter retardiertem Oxycodon allein. In allen Studien erhöhten sich die kompletten spontanen Darmentleerungen (laxanzienfreie Darmentleerungen) unter Oxycodon/Naloxon im Vergleich zu Oxycodon und erreichten im Durchschnitt Normalwerte von mehr als drei pro Woche. Insgesamt zeigten alle Studienergebnisse eine klinisch relevante Verbesserung der Darmfunktion unter Oxycodon/Naloxon im Vergleich zu Oxycodon. Die vorliegenden Daten der einjährigen Verlängerungsphasen zeigen, dass die Verbesserung der Darmfunktion dauerhaft anhält. Bei Patienten, die in der Doppel-Blindphase zuvor mit retardiertem Oxycodon behandelt wurden, verbesserte sich die Darmfunktion bereits innerhalb einer Woche deutlich und weiter während der Extensionsphase.

Keine unerwarteten Nebenwirkungen

Unerwartete Nebenwirkungen traten unter der Therapie mit retardiertem Oxycodon/Naloxon auch in den einjährigen Verlängerungsphasen nicht auf. Aufgrund signifikant geringerer opioid-induzierter Obstipation treten insgesamt weniger gastrointestinale Nebenwirkungen auf. Daraus folgt die verbesserte Verträglichkeit von Oxycodon/Naloxon gegenüber der Therapie mit retardiertem Oxycodon.

Stabil gute Lebensqualität über ein Jahr

Die Ergebnisse der stabil niedrigen Schmerzwerte und insgesamt verbesserten Verträg­lichkeit werden unterstützt durch dauerhaft gute Schlafqualität und niedrige Beeinträchtigung der Lebensqualitätsparameter (allgemeine Aktivität, Stimmung, Gehvermögen, Arbeit, Beziehung zu anderen Menschen oder Lebensfreude). Die Lebensqualität wird erfasst als Summenscore der 7 Parameter (0 = keine Beeinträchtigung, 70 = stärkste Beeinträchtigung)

Die Beeinträchtigung der Schlafqualität lag beim Übergang in die einjährige Verlängerungs­phase der Studie mit 379 Patienten bei NRS 2,9 (0 = keine Beeinträchtigung, 10 = stärkste Beeinträchtigung). Dieser Wert war vergleichbar zu der durchschnittlichen Beeinträchtigung der Schlafqualität am Ende der Doppelblindphase (NRS 3,1). Die Beeinträchtigung der Schlafqualität war über 6 Monate (NRS 3,2) und 12 Monate (NRS 3,1) weiterhin niedrig und stabil. Diese Daten korrelierten gut mit den niedrigen Schmerzwerten und zeigen den positiven Effekt der Therapie mit Oxycodon/Naloxon auf die Schlafqualität, der über die gesamte einjährige Verlängerungsphase erhalten blieb.

Der Summenscore der sieben Lebensqualitätsparameter betrug in der mit Oxycodon/Naloxon behandelten Gruppe 21,2 nach Übergang in die einjährige Verlängerungs­phase. Dieser Wert war vergleichbar mit dem durchschnittlichen Summenscore am Ende der Doppelblindphase (NRS 21,6) und blieb über 6 Monate (NRS 22,4) und 12 Monate (NRS 23,0) niedrig und stabil. Diese Werte korrelierten ebenfalls sehr gut mit den niedrigen Werten der Schmerzintensität und zeigen eine positive Wirkung auf den Einfluss von Schmerz auf Schlaf und andere Aktivitäten.

Fazit

Hiermit kann nun ganz aktuell die Wirksamkeit und damit der hohe therapeutische Nutzen von Targin® für Patienten mit chronischen Schmerzen eindeutig belegt werden. Darüber hinaus zeigt sich eine deutliche Überlegenheit der Fixkombination hinsichtlich Verträglichkeit und der Reduktion von Nebenwirkungen wie Obstipation und eine Zunahme der Patientenzufriedenheit, so dass Targin® in der Therapie starker chronischer Schmerzen von Anfang an einen deutlichen Vorteil für den Patienten darstellt.

Die Verlängerungsphasen der klinischen Studien zeigen darüber hinaus die Langzeit-Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie mit Oxycodon/Naloxon bei stabiler Dosis­einstellung. Schmerzintensität und Beeinträchtigung der Lebensqualität waren über ein Jahr niedrig und stabil. Die bereits in der Doppelblindphase verbesserte Schlafqualität blieb auch über die Langzeituntersuchung erhalten.

Download

Folien zum Vortrag von  Prof. Dr. med. Pogatzki-Zahn.pdf (1.71 MB)

Referentin

Univ.-Prof. Dr. med. Esther Miriam Pogatzki-Zahn

Oberärztin, Fachärztin für Anästhesiologie

Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und operative Intensivmedizin

Universitätsklinikum Münster

Albert-Schweitzer-Straße 33

48149 Münster

Quelle: Pressekonferenz der Firma Mundipharma zum Thema „2-fach wirksame Schmerztherapie mit Targin ®: Neue Daten aus Klinik und Praxis“ am 09.10.2008 in Berlin (Dorothea Küsters Life Science Communications).