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VARSITY-Studie

Neue Erkenntnisse können die Wahl der Biologikatherapie bei CED unterstützen

Wiesbaden (4. Oktober 2019) – Head-to-Head-Studien vergleichen direkt zwei Wirkstoffe und liefern so aussagekräftige Daten zu beiden Therapien. VARSITY ist die erste Head-to-HeadStudie, die zwei Biologikabehandlungen bei aktiver Colitis ulcerosa (CU) vergleicht. VARSITY zeigte eine überlegene Wirksamkeit des α4β7-Integrin-Antagonisten Vedolizumab (Entyvio®*) gegenüber dem TNFα-Blocker Adalimumab in Woche 52 in Hinblick auf klinische Remission† und Mukosaheilung‡ bei erwachsenen Patienten mit mittelschwer bis schwer aktiver Colitis ulcerosa.1 Auch bei weiteren explorativen Endpunkten§ erzielte Vedolizumab bessere Ergebnisse versus Adalimumab.1 Auf einem von Takeda unterstützten Symposium anlässlich der 74. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) diskutierten Experten, wie die Erkenntnisse aus VARSITY die Wahl der Biologikatherapie bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) unterstützen können.

„VARSITY ist nicht nur die erste Head-to-Head-Studie mit zwei Biologika bei Colitis ulcerosa, sondern sie vergleicht auch erstmals zwei ‚aktive‘, also zugelassene Therapieoptionen bei CU“, erklärte Prof. Stefan Schreiber, Kiel. VARSITY ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, DoubleDummy, aktiv kontrollierte Phase-3b-Studie. Es wurden 769 erwachsene Patienten mit mittelschwer bis schwer aktiver Colitis ulcerosa eingeschlossen, davon maximal 25 % mit Anti-TNFα-Vorbehandlung. Die Patienten der Vedolizumab-Gruppe erhielten intravenös (i.v.) Vedolizumab (300 mg) und subkutan (s.c.) Placebo, die der Adalimumab-Gruppe Placebo i.v. und Adalimumab s.c. (160 mg/80 mg/40 mg).1

Den primären Endpunkt klinische Remission in Woche 52 erreichten mit 31,3 % signifikant mehr Vedolizumab-Patienten der Gesamtpopulation im Vergleich zu 22,5 % der Adalimumab-Patienten (p = 0,006).1 Dies galt auch für Anti-TNFα-naive (34,2 % vs. 24,3 %) wie auch für Anti-TNFα-vorbehandelte Patienten (20,3 % vs. 16,0 %), so die Ergebnisse der präspezifizierten Subgruppenanalyse.1 Auch beim sekundären Endpunkt Mukosaheilung in Woche 52 ergaben sich bei der Gesamtpopulation für Vedolizumab signifikant bessere Ergebnisse als für Adalimumab (39,7 % vs. 27,7 %; p < 0,001), erklärte Schreiber.1 Die Subgruppenanalyse zeigte, dass Anti-TNFα-naive Patienten unter Vedolizumab ebenfalls signifikant häufiger eine Mukosaheilung in Woche 52 erreichten als unter Adalimumab (43,1 % vs. 29,5 %).1 Beim zweiten sekundären Endpunkt kortikosteroidfreie Remission – definiert als Patienten, die zu Baseline orale Kortikosteroide einnahmen, diese absetzten und sich in Woche 52 in klinischer Remission befanden – war Vedolizumab Adalimumab nicht überlegen (12,6 % vs. 21,8 %).1

In der Vedolizumab-Gruppe wurde jedoch ein höherer medianer Rückgang des Kortikosteroidverbrauchs von Baseline bis Woche 52 verzeichnet (-10,0 mg vs. -7,0 mg).1 Beide Beobachtungen seien jedoch wegen der geringen Rate an kortikosteroidfreier Remission nicht verwertbar und nicht signifikant, da das Protokoll keine Vorgaben zur Reduktion von Glukokortikoiden gemacht habe, erklärte Schreiber.

Endoskopische Remission – Vorteile für Vedolizumab vs. Adalimumab zeigen sich auch bei biologikanaiven Patienten

Als Therapieziel rücke heute immer mehr das Erreichen einer auch histologisch nachgewiesenen Remission in den Fokus, erklärte Schreiber. Daher wurde in VARSITY die endoskopische Remission** als ein weiterer sekundärer Endpunkt gewählt. Es zeigte sich, dass in der Gesamtpopulation signifikant mehr Vedolizumab-Patienten im Vergleich zur Adalimumab-Gruppe eine endoskopische Remission in Woche 52 erreichten (Geboes-Score <2,0: 10,4 % vs. 3,1 %; Robarts-Histopathologie-Index [RHI] 37,6 % vs. 19,9 %).1 Die Ergebnisse in der Subgruppe der Anti-TNFα-naiven Patienten fielen unter Vedolizumab ebenfalls signifikant besser aus als unter Adalimumab (Geboes-Score: 13,2 % vs. 3,6 %; RHI: 39,8 % vs. 22,6 %).1

Laut Schreiber habe VARSITY gezeigt, dass die Patienten unter Vedolizumab selbst bei schwerer Colitis ulcerosa mindestens genauso früh ansprechen wie unter Adalimumab: Ab Woche 6 seien die Ansprechraten unter Vedolizumab numerisch höher und ab Woche 14 signifikant höher gewesen als unter Adalimumab (67,1 % vs. 45,9 %).1 Dies korreliere mit der klinischen Remission: Hier sei ebenfalls bereits ab Woche 14 ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Therapien zugunsten von Vedolizumab zu sehen (26,6 % vs. 21,2 %).1

Von besonderer Bedeutung für CU-Patienten sei die Verbesserung der Lebensqualität, so Schreiber. In VARSITY berichteten 52,0 % der Vedolizumab-Patienten gegenüber 42,2 % der Adalimumab-Gruppe eine Verbesserung im Gesamt-IBDQ-Score (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) um mindestens 16 Punkte von Baseline bis Woche 52.1 Auch bei der Sicherheit hätten sich Vorteile für Vedolizumab ergeben. Unter dem Integrin-Antagonisten kam es seltener zu Infektionen als unter dem TNFαBlocker (23,4 vs. 34,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) sowie seltener zu schwerwiegenden Infektionen (1,6 vs. 2,2 Ereignisse pro 100 Patientenjahre).1

VARSITY bestätigte Erkenntnisse und Hinweise aus Metaanalysen und Real-World-Daten

„Indirekt vergleichende Metaanalysen sowie vergleichende Real-World-Studien sind wichtig – sie haben jedoch den Nachteil, dass Unterschiede in den Studiendesigns, -populationen, Endpunkten etc. nicht immer ausreichend berücksichtigt werden“, erläuterte Prof. Dr. Torsten Kucharzik, Lüneburg. „Daher sind Head-to-Head-Studien wie VARSITY notwendig. Sie sind der Goldstandard, um zwei Therapien aussagekräftig miteinander zu vergleichen.“ Die VARSITY-Ergebnisse stützten die bisherigen Erkenntnisse und Hinweise aus klinischen Studien, Metaanalysen und Real-World-Daten. Eine umfangreiche Netzwerk-Metaanalyse ergab beispielsweise, dass bei Biologika-naiven CU-Patienten Infliximab und Vedolizumab unter den zugelassenen Biologika und Januskinase-Inhibitoren beim Erreichen von klinischer Remission und Mukosaheilung am besten abschnitten. 3 Bei Vedolizumab sei zudem die niedrigste Rate an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen sowie an Infektionen verzeichnet worden, ergänzte Kucharzik. 3

Über 5 Jahre Therapieerfahrung mit Vedolizumab bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn

Real-World-Daten können zeigen, wie sich ein Medikament – beispielsweise das seit über 5 Jahren zugelassene Vedolizumab – im Versorgungsalltag bewährt. Für die Analyse der Real-World-Daten mehrerer Zentren sei das Propensity Score Matching (PSM) ein probates Mittel, erklärte Prof. Hubertus H. Nietsch, Halle. Mit diesem statistischen Verfahren können die Auswirkungen von relevanten Einflussfaktoren bei der Verwendung von Beobachtungsdaten reduziert oder eliminiert werden.4 Die Auswertung der Daten des US-amerikanischen VICTORY-Konsortiums hätten bereits Hinweise darauf gegeben, dass Vedolizumab in der CU- und auch der MC-Therapie hinsichtlich klinischer Remission und endoskopischer Heilung TNFα-Antagonisten überlegen sein könnte5,6, so Nietsch weiter. Signifikant mehr CU-Patienten erreichten unter Vedolizumab über 12 Monate kumulativ eine klinische Remission (54 % vs. 37 %) sowie eine endoskopische Heilung (50 % vs. 42 %) als unter Anti-TNFα.5 Bei MC lagen die kumulativen Raten für die endoskopische Heilung unter Vedolizumab ebenfalls signifikant höher als unter TNFα-Blockern (50 % vs. 41 %), bei der klinischen Remission betrug das Verhältnis 38 % versus 34 %.6 Bei Befall des Kolons erreichte Vedolizumab signifikant häufiger eine klinische und kortikosteroidfreie Remission als eine Anti-TNFα-Therapie.6

Vedolizumab als First-Line-Biologikum – schnelle Symptomfreiheit bei CU und MC

Neben der Sicherheit eines Medikamentes ist für den Patienten die möglichst schnelle Linderung seiner Beschwerden ein wichtiger Aspekt bei der Therapieentscheidung. „Mit Vedolizumab kann ein frühes klinisches Ansprechen sowohl bei CU- als auch bei MC-Patienten erzielt werden“, berichtete Nietsch. Eine Post-hoc-Analyse der GEMINI-Studien zeigte, dass es unter Vedolizumab zu einer frühen Verbesserung der Symptome bereits ab Woche 2 kam, insbesondere bei Anti-TNFα-naiven Patienten.7 Eine US-amerikanische Untersuchung habe zudem ergeben, dass Vedolizumab jetzt frühzeitiger eingesetzt werde als noch vor 5 Jahren. Dies hätte zu besseren Remissions- und Mukosaheilungsraten bei MCPatienten sowie zu weniger Hospitalisierungen und Operationen bei CU-Patienten geführt.8 „All diese Ergebnisse sprechen für den Einsatz von Vedolizumab als First-Line-Biologikum,“ so Nietsch abschließend.

Anmerkungen

* Vedolizumab (Entyvio®) ist zugelassen für erwachsene Patienten mit mittelschwer bis schwer aktiven Formen von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, bei denen konventionelle Therapien oder Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten versagt haben, die darauf nur unzureichend ansprechen oder bei denen eine Unverträglichkeit vorliegt.2

† Primärer Endpunkt klinische Remission: Mayo-Gesamtscore ≤ 2 Punkte und kein einzelner Subscore > 1 Punkt.1

‡ Sekundärer Endpunkt Mukosaheilung (in der Veröffentlichung im NEJM als endoskopische Verbesserung bezeichnet): endoskopischer Mayo-Subscore ≤ 1 Punkt.1

§ Explorative Endpunkte wurden in VARSITY nicht auf Überlegenheit hin untersucht. Alle Endpunkte mit Ausnahme des primären und zweier sekundärer Endpunkte werden als explorative Endpunkte betrachtet.

** Explorativer Endpunkt endoskopische Remission: Geboes-Score <2 und Robarts-Histopathologie-Index <31

Quellen

1. Sands B et al. N Engl J Med. 2019; 381: 1215–1226 inkl. Suppl. Appendix
2. Fachinformation Entyvio®, Stand: Februar 2019
3. Singh S et al. Aliment Pharmacol Ther 2018; 47: 162–175
4. Blonde L et al. Adv Ther. 2018; 35: 1763–1774
5. Faleck D et al. Digestive Disease Week (DDW) 2018, Washington, USA. Abstract 328
6. Bohm M et al. Digestive Disease Week (DDW) 2018, Washington, USA. Abstract Sa1723
7. Feagan BG et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17(1): 130–138.e7.
8. Koliani-Pace JL et al. Inflamm Bowel Dis 2019. doi: 10.1093/ibd/izz071.

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Quelle: Takeda, 04.10.2019 (tB).