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Vielversprechendes  neues Studienkonzept mit DepoCyte®

Liposomales Cytarabin zur intrathekalen Therapie:

Therapieoptimierung bei ZNS-Rezidiven aggressiver B-Zell-Lymphome

Limburg (1. Juli 2011) – Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist das häufigste hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphom, bei dem es häufig zu Rezidiven im ZNS kommt. Eine Standardtherapie ist für diese Patienten bisher nicht verfügbar. Daher erarbeitete eine deutsche Forschergruppe ein neues Protokoll im Rahmen einer prospektiven Studie, die kürzlich bei der Jahrestagung der Amerikanischen Krebsgesellschaft (ASCO) in Chicago vorgestellt wurde.

Das Protokoll schließt neben einer systemischen Induktionschemotherapie bereits von Anfang an die intrathekale Gabe von liposomalem Cytarabin (Depocyte®) ein. Bei Patienten, die auf diese Therapie mit mindestens einer Stabilisierung der Erkrankung ansprechen, wird anschließend eine systemische Hochdosistherapie plus intrathekaler Gabe von liposomalem Cytarabin, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation (HDASCT) durchgeführt. Die Ergebnisse sind ermutigend und machen erstmals Hoffnung auf eine mögliche Heilung, wie PD Dr. Lars Fischer von der Universitätsklinik Charité Campus Benjamin Franklin in Berlin in der Sitzung Lymphome erläuterte (1).

„Das allgemeine Risiko eines ZNS-Rezidivs bei DLBCL beträgt etwa 5 %“, berichtete der Hämatologe. Die ZNS-Beteiligung ist prognostisch ungünstig und mit einer hohen Mortalität assoziiert. Kaum ein Patient überlebt länger als ein halbes Jahr, das mediane Überleben nach einem ZNS-Rezidiv liegt zwischen 2,5 und 4,5 Monaten. Die bisherige Behandlung wurde unter palliativen Aspekten gesehen, jedoch sind hochmaligne Lymphome selbst bei fortgeschrittener Erkrankung durch geeignete Behandlungen prinzipiell heilbar, insbesondere wenn Hochdosistherapien eingesetzt werden und das ZNS-Rezidiv auf die Behandlung anspricht. In Ermangelung von Standardtherapien sollte nach Auffassung der deutschen Forscher gezielt nach einer Therapieoptimierung gesucht werden.

Intrathekale Therapie gegen das ZNS-Rezidiv gefolgt von HD-ASCT

Ziel der beim ASCO vorgestellten prospektiven Studie war es zu überprüfen, inwieweit eine direkte ZNS- gerichtete intrathekale Therapie in Kombination mit systemischer Hochdosis-Chemotherapie und anschließender HD-ASCT wirksam ist und sicher durchgeführt werden kann. Insgesamt wurden in diese prospektive, multizentrische Phase-II-Studie 30 immunkompetente Patienten mit einem medianen Alter von 58 Jahren aufgenommen. 3 Patienten hatte ein T-Zell-Lymphom, 26 ein DLBCL und ein Patient ein transformiertes BNHL.

Die mediane Zeit von der Primärtherapie bis zum ZNS-Relapse betrug 8,6 Monate, wobei bei 24 Betroffenen eine intrazerebrale und bei 13 Patientenen eine meningeale Beteiligung auftrat. 6 Patienten hatten zudem ein systemisches Rezidiv. Die Mehrzahl der Patienten hatte vorher eine CHOP-R-Therapie erhalten. Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Ziele waren die Remissionsrate, die Toxizität sowie das Gesamtüberleben.

Die Induktionstherapie beinhaltete zwei Zyklen hochdosiertes Methotrexat 4g/m² i.v. an Tag 1, Ifosfamid 2g/m² iv. an den Tagen 3-5 sowie intrathekales liposomales Cytarabin 50mg plus Dexamethason an Tag 6 und einen Zyklus Hochdosis-AraC 3g/m² an den Tagen 1 und 2, Thiotepa 40mg/m² iv. an Tag 2 ebenfalls in Kombination mit intrathekalem liposomalen Cytarabin 50mg plus Dexamethason an Tag 6. Laut Fischer wurde das liposomale Cytarabin für die intrathekale Therapie ausgewählt, da seine Effektivität bei Meningeosis lymphomatosa belegt ist und das Medikament aufgrund der Depotformulierung eine längere Wirksamkeit besitzt. Daher kann die intrathekale Therapie alle drei Wochen im Zyklus der systemischen Chemotherapie gegeben werden und belastet die Patienten nicht zusätzlich durch mehrfach wöchentliche intrathekale Gaben. Nach der Induktionstherapie erhielten alle Patienten, die mit mindestens einer Stabilisierung der Erkrankung ansprachen, eine Hochdosis-Therapie bestehend aus BCNU 400mg/m² i.v. am Tag -5, Thiotepa 2x5mg/kg i.v. am Tag -4 bis -3 und Etoposid 150mg/m² i.v. an den Tagen -5 bis -3 mit anschließender autologer Stammzelltransplantation.

Nahezu Dreiviertel aller Patienten mit klinischem Nutzen

Bereits die Induktionstherapie erbrachte einen hohen Benefit für dieses schwierig zu behandelnde Patientenkollektiv: Bei 73 % aller Patienten sprach das ZNS-Rezidiv auf die Therapie an, wobei 10 Patienten ein komplettes Ansprechen und weitere 12 eine partielle Remission erreichten. Bei 2 Patienten stabilisierte sich die Erkrankung. Von den 23 Patienten, die im Anschluss mit HD-ASCT behandelt worden waren, sprachen 18 (78 %) auf die Therapie an (CR: 15/ PR: 3). Nur bei 5 Patienten kam es zur Progression. Fischer hob hervor, dass der primäre Endpunkt, das PFS nach einer Nachbeobachtungszeit von 12,6 Monaten im Gesamtkollektiv aller 30 Patienten median bei 12,2 Monaten liegt, aber: „Werden nur die 23 Patienten mit anschließender HD-ASCT betrachtet, so ist das mediane PFS bis jetzt noch gar nicht erreicht”, betonte er anschließend und hob damit den guten Behandlungserfolg hervor. Das mediane Gesamtüberleben beträgt bisher bei allen Patienten 27,4 Monate.

Insgesamt sprach der Experte von einer akzeptablen und gut beherrschbaren Toxizität. Die Grad 3/4-Nebenwirkungen waren erwartungsgemäß hauptsächlich hämatologischer Natur. Nach der HD-ASCT trat bei 46 % der Patienten Infektionen und bei 25 % der Patienten eine Stomatitis auf, die zu beachten sind. 1 Patient hatte eine persistierende fäkale/ unriäre Inkontinenz. Ein Patient verstarb an einer septischen Diverkulitis, die unmittelbar nach der ersten Hochdosischemotherapie auftrat. Fischer äußerte die Vermutung, dass eine längere Dexamethason-Therapie solche Fälle zukünftig verhindern könnte.

Abschließend sagte er: „Diese erste prospektive Studie in diesem Setting zeigt, dass ein potentiell kurativer Ansatz möglich ist.“ Dafür ist ein längeres Follow-up notwendig. Nachdrücklich empfahl er die Kombination aus systemischer Therapie und intrathekaler Gabe von liposomalen Cytarabin vor der HD-ASCT, da damit offensichtlich der Grundstein für ein gutes Ansprechen des ZNS-Befalls gelegt wird.

Da dieses Protokoll hochaktiv und gut durchführbar ist, empfiehlt es sich laut der zusammenfassenden Beurteilung von Professor James Rubenstein, San Francisco, USA, zur Behandlung von aggressiven Lymphomen mit ZNS-Rezidiv.

Quelle

• (1) Fischer L et al. Systemic and intrathecal chemotherapy followed by high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation (HD-ASCT) for CNS relapse of aggressive lymphomas: A potentially curative approach?, J. Clin Oncol 29: (suppl; abstr. 8005).Oral Abstract Session Lymphoma, ASCO 2011, Chicago.

Quelle: Pressemitteilung der Firma Mundipharma, 01.06.2011 (tB).