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Vollhumaner Antikörper Panitumumab

Eine wichtige Substanz in der personalisierten Erst- und Zweitlinientherapie

beim metastasierten Kolonkarzinom

Berlin (24. Februar 2012). In der Therapie des metastasierten Kolonkarzinoms (mCRC) konnten durch den vollhumanen EGFR-Antikörper Panitumumab (Vectibix®) weitere Fortschritte sowohl in der Erstlinie als auch in der Zweitlinie bei Patienten vom KRAS-Wildtyp erzielt werden. Das vollständige Fehlen eines murinen Anteils bei dieser Substanz bedingt eine bessere Verträglichkeit, besonders im Hinblick auf Infusionsreaktionen. Durch Testung auf den KRAS-Status wird eine personalisierte Therapie mit deutlich höherer Ansprechrate dieser durch hohe Mortalitätsraten gekennzeichneten Tumorerkrankung ermöglicht. Die damit erhöhte Vorhersagewahrscheinlichkeit eines Behandlungserfolgs macht die personalisierte Anti-EGFR-Therapie zu einer modernen und attraktiven Behandlungsoption. Dies verdeutlichten namhafte Experten im Rahmen des deutschen Krebskongresses.

„In der Erstlinientherapie des metastasierten Kolonkarzinoms konnte innerhalb der letzten 10 Jahre die mediane Überlebenszeit der Patienten verdoppelt werden. Daran haben die zielgerichteten Therapien einen entscheidenden Anteil“, betonte Professor Michael Stahl, Essen, gleich zu Beginn des Symposiums. Während im Jahr 2000 das mediane Gesamtüberleben unter 5-FU/Bolus LV noch bei 12,6 Monaten lag1, konnte durch die Kombination aus FOLFOX und Panitumumab in der PRIME-Studie das Überleben auf 23,9 Monate verbessert werden2. Zurückzuführen ist diese erfreuliche Entwicklung laut des Onkologen insbesondere auf neue biologische Substanzen, wie den monoklonalen Antikörper Panitumumab sowie erweiterte und personalisierte Behandlungsschemata.

Panitumumab – wichtiger Partner in der Erstlinientherapie

Wie eine moderne Therapie unter Hinzunahme einer Antikörpertherapie aussieht, beschreibt nach Meinung von Stahl die randomisierte Phase-III-Studie PRIME (Panitumumab Randomised Trial In Combination With Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy) sehr gut. Dort wurde in der Erstlinien-Therapie die Zugabe von Panitumumab zu einer Chemotherapie mit FOLFOX 4 (5-Fluorouracil, Folinsäure und Oxaliplatin) versus alleiniger Chemotherapie bei 1.183 Patienten mit einem mCRC überprüft. In dieser Untersuchung wurde wie in anderen Phase-III-Studien mit Panitumumab prospektiv der prädiktive Biomarker KRAS bestimmt: 60 % der teilnehmenden Patienten wiesen einen KRAS-Wildtyp auf.

Diese profitierten deutlich vom Einsatz des humanen Antikörpers zur Therapie. Die Zugabe von Panitumumab zur FOLFOX- Chemotherapie bewirkte ein statistisch signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS) als die alleinige Chemotherapie (9,6 Monate versus 8,0 Monate, p=0,0234). Die Addition von Panitumumab in der Erstlinien-Therapie beim mCRC war zudem gut verträglich, die häufigsten Nebenwirkungen waren erwartungsgemäß Auswirkungen auf Haut und Schleimhäute. Das Gesamtüberleben verlängerte sich um 4,2 Monate (23,9 Monate vs. 19,7 Monate, p=0,17). Stahl fügte an: „Ein Gesamtüberleben von fast 24 Monaten im Median war vor einigen Jahren bei diesen Patienten noch nicht vorstellbar“. 25 % der Patienten bekamen zudem über das Studienende hinaus noch weiter den EGFR-Antikörper.

Bessere Resektabilität von Lebermetastasen

Nicht vernachlässigt werden dürfte, so Stahl weiter, dass auch bei auf die Leber limitierten Erkrankungen Panitumumab effektiv eingesetzt werden kann: In der PRIME-Studie konnte im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie die Anzahl der R0-Resektionsraten von 10,4 % auf 27,9 % gesteigert werden. Eine weitere Untersuchung3 von Hofheinz et al. unterstützt die Tatsache, dass durch eine Panitumumab-Kombinationstherapie die Chancen auf eine anschließende Resektabilität bei Patienten mit KRAS-Wildtyp und mit vorher nicht-operablen Lebermetastasen ansteigen. Dadurch kann bei den Patienten die Chance auf ein Langzeitüberleben auch in vorher scheinbar aussichtsloser Lage eröffnet werden. Im Gegensatz zu Patienten mit KRASMutationen lässt sich die Anzahl an Resektionen durch Panitumumab verdoppeln.

Höchste Ansprechraten in der Zweitlinien-Therapie mit Panitumumab

Die Daten in dieser Therapiesituation sind konsistent zu den anderen vorliegenden Untersuchungsergebnissen. So zeigt der Antikörper im Rahmen der Phase-III-Studie ‚181‘, dass er in Kombination mit FOLFIRI (5-Fluorouracil, Folinsäure und Irinotecan) zu einem statistisch signifikant verlängerten progressionsfreien Überleben bei Patienten mit KRAS-Wildtyp führen kann (5,9 Monate vs. 3,9 Monate, p=0,004)4. Die objektive Gesamtansprechrate war im Panitumumab-Arm mit 35 % höher als im reinen Chemotherapiearm (10 %) und damit wurden die höchsten insgesamt beobachteten Ansprechraten für die Zweitlinie erzielt.

Welche Therapiesequenz ist zu wählen?

Angesichts der verschiedenen Substanzen in der Therapie des mCRC stellt sich die Frage, in welcher Reihenfolge diese Substanzen eingesetzt werden sollten. „Diese Frage ist zum momentanen Zeitpunkt noch schwierig zu beantworten, da wichtige Studien noch laufen“, erläuterte Stahl. Aber es gibt einige Punkte, die auch jetzt schon bedacht werden sollten. So kann es beim Einsatz von VEGF-Antikörpern zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Perforationen und Blutungen kommen, die aber insgesamt als seltener einzuschätzen sind. Im Gegensatz dazu weisen EGFR-Antikörper wie Panitumumab zwar häufigere unerwünschte Wirkungen wie beispielsweise Hautreaktionen auf, die aber nicht lebensbedrohlich und mit einem entsprechenden Management beherrschbar sind. Als positiv ist bei den EGFR-Antikörpern ebenfalls hervorzuheben, dass es eine konsistent erhöhte Ansprechrate gibt und zudem mit dem KRAS-Mutationsstatus ein prädiktiver Marker vorliegt. „Auch zwischen den EGFR-Antikörpern gibt es noch Unterschiede, wenn die Rate an schweren Infusionsreaktionen betrachtet wird“, ergänzte Stahl. Ohne Prämedikation lag diese Rate unter Panitumumab in den wichtigen Studien bei unter 1 %. Bei Cetuximab kam es trotz Prämedikation in 1 % bis 8 % der Fälle zu Grad 3/4-Infusionsreaktionen. Nach Einschätzung von Stahl ist Panitumumab laut der vorliegenden Studien ein wesentlicher Kombinationspartner sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinientherapie.

Bewährt im klinischen Alltag

Diese Erfahrungen aus klinischen Studien konnten verschiedene mCRCSpezialisten aus ihrem klinischen Alltag bestätigen. So berichtete Dr. Patrick Stübs, Magdeburg, dass eine Patientin mit langem Verlauf und Vortherapie mit verschiedenen Antikörpern erst durch Panitumumab stabilisiert werden konnte. Da die Kombination dieses Antikörpers mit 5-FU offensichtlich die aktivste Kombination im Therapiegeschehen war, wurde nach operativer Lungenmetastasenentfernung diese Kombination ebenfalls reinduziert. Dr. Jürgen Wehmeyer, niedergelassener Onkologe aus Münster, berichtete:

„Gerade bei hohem Remissionsdruck sollte entsprechend der S3-Leitlinie die Therapie mit einem Antikörper begonnen werden.“ Dabei ist an eine Primärprophylaxe der Hautnebenwirkungen zu denken und ebenso sollte bei gutem Ansprechen ein frühes CT die Entscheidung zur Operation klären. Professor Meinolf Karthaus, München, berichtete von einem primär synchron hepatisch metastasierten Kolon-Doppel-Karzinom: „Bei diesem ausgesprochen schwierigen Fall konnte durch eine Erstlinientherapie mit FOLFIRI und Panitumumab ein Gesamtüberleben von 32 Monaten erzielt werden.“

Das klinische Forschungsprogramm geht weiter

PD Dr. Ullrich Graeven, Mönchengladbach, zog als Fazit, dass Panitumumab in allen Therapielinien eine deutliche Verbesserung der Therapie erzielen kann. „Durch die erstmals prospektiven Studien zum KRAS-Status fühlen wir uns bestätigt, in unserer täglichen Arbeit diesen Biomarker zu bestimmen und dabei individuelle Vorteile der Therapieführung herauszuarbeiten“. Zudem ist das Verträglichkeitsprofil mit wenigen Infusionsreaktionen laut Graeven als gut einzuschätzen.

Das umfangreiche Studienprogramm zu Panitumumab wird ebenfalls weitergeführt. So wird in der so genannten VOLFI-Studie Panitumumab plus FOLFOXIRI oder FOLFOXIRI allein als Erstliniensubstanz beim mCRC vom KRAS-Wildtyp verglichen. In diese AIO-Studie können noch Patienten eingebracht werden (studienzentrale@aio-portal.de). Ebenso können in die AIO-LQ-0110-Studie, die die präemptiven Wirkungen von zwei verschiedenen Konzepten zum Hautreaktionsmanagement unter Panitumumab überprüft, noch Patienten eingeschlossen werden. Darüber hinaus bezeichnete Graeven die AIO-POWER Phase-III-Studie als besonders interessant, die beim fortgeschrittenen Ösophaguskarzinom die Effektivität von Cisplatin/5-FU plus Panitumumab gegen die alleinige Chemotherapie vergleicht. „Ich bin überzeugt davon, dass dieser Antikörper noch einiges an Entwicklungspotenzial aufweist“, schloss Graeven.

Über Amgen

Amgen erforscht, entwickelt, produziert und vertreibt innovative Therapien für Menschen. Seit 1980 gehört Amgen zu den Pionieren in der Biotechnologie und war eines der ersten Unternehmen, das die neuen Möglichkeiten der Wissenschaft erkannte, sichere und wirksame Arzneimittel aus dem Labor in die Herstellung und zu den Patienten zu bringen. Die Therapien von Amgen haben die medizinische Praxis verändert und Millionen von Menschen auf der ganzen Welt im Kampf gegen Krebs, Nierenleiden, rheumatoider Arthritis und andere schwere Erkrankungen unterstützt. Amgen verfügt über ein tiefes und breites Portfolio möglicher neuer Arzneimittel und ist ständig bestrebt, die Forschung voranzutreiben, um das Leben der Menschen entscheidend zu verbessern.

Referenzen

• 1 Saltz L et al. NEJM 2000; 343: 905-14
• 2 Douillard JY et al. JCO 2011; 29 (Suppl). 3510
• 3 Hofheinz R. et al. J Clin Oncol 28: 15s, 2010 (suppl; abstr 3545)
• 4 Peeters M. et al. Eur J Cancer 2009; 7 (3): 10. Abstract 14LBA (ECCO15/ESMO34 conference)

Quelle: Satellitensymposium der Firma Amgen im Rahmen des DKK 2012 “Der nächste Schritt: Biomarker und klinische Parameter für eine personalisierte Therapie beim kolorektalen Karzinom“, 24.02.2012, Berlin. (tB).