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Vorteile des Therapieprinzips der RANK-Ligand-Hemmung:

Einfache Anwendung – starke Fraktursenkung

Berlin (22. Oktober 2009) – Beim Knochenschutz durch Blockade von RANK-Ligand handelt es sich um ein fundamental neues Wirkprinzip zur Behandlung von Osteoporose. Nachdem der Antikörper Denosumab seine Wirksamkeit in der in diesem Jahr publizierten Phase-III-Studie „FREEDOM“ unter Beweis stellen konnte, wird im nächsten Jahr mit der Zulassung gerechnet.

Ein besonderer Vorteil ist die Möglichkeit der subkutanen Injektion, da sich dadurch die Compliance verbessern lässt, so die Ansicht der Experten beim Symposium „Zukünftiger Stellenwert der RANK-Ligand-Hemmung in der Osteoporose-Therapie“ im Rahmen des Deutschen Kongresses für Orthopädie und Unfallchirurgie 2009 in Berlin.

In Deutschland sind ca. 7,8 Millionen Menschen an Osteoporose erkrankt, die Inzidenz steigt aufgrund der Altersentwicklung der Bevölkerung dramatisch an. Nach Ausführung von Prof. Dr. med. Peyman Hadji, Philipps-Universität Marburg, werden in Deutschland nur 15 % der Gesamtkosten für Medikamente ausgegeben, der Löwenanteil entsteht durch stationäre Pflege und Behandlung der Frakturen. „Selbst nach der ersten Fraktur erhalten acht von zehn Patienten keine spezifische Osteoporose-Therapie“, so Hadji.

Neben der Unterversorgung ist die schlechte Compliance bei Bisphosphonaten ein ungelöstes Problem. Nach einem Jahr nehmen nur noch ein Drittel der Patienten täglich verabreichtes Alendronat ein. Auch die Wochentablette bietet keine wirkliche Lösung: Selbst hier bleiben nach einem Jahr noch weniger als die Hälfte der Frauen bei der Therapie. Der therapeutische Erfolg setzt sich jedoch aus Wirksamkeit und Therapietreue zusammen. „Wir brauchen dringend innovative anwendungsfreundliche Substanzen wie Denosumab; die Möglichkeit zur subkutanen Injektion ist hier ein echter Fortschritt“, so der Schluss von Hadji.

Der RANK-Ligand: Gaspedal für die Osteoklasten

Mit der Entdeckung von Osteoprotegerin (OPG) und der Aufklärung des RANK-/RANK-Ligand-Signalweges wurde ein zentraler Pathomechanismus des Knochenstoffwechsels entschlüsselt. In präklinischen Untersuchungen zeigte sich, dass ein Fehlen von RANK oder RANK-Ligand (bei RANK- bzw. RANK-Ligand-Knockout-Tieren) bzw. die Überexpression von OPG zu einer erhöhten Knochenmasse führt, das Fehlen von OPG dagegen zu einer verminderten Knochenmasse. „Der RANK-Ligand ist sozusagen das Gaspedal für die Osteoklasten“, erklärte Prof. Dr. med. Franz Jakob, Leiter des Orthopädischen Zentrums für Muskuloskelettale Forschung der Universität Würzburg. Ein solch potentes System benötigt natürlich auch eine Bremse, als solche fungiert Osteoprotegerin.

In der Menopause führt der sinkende Östrogenspiegel zu erhöhten RANK-Ligand-Konzentrationen und damit zum Verlust von Knochensubstanz. Durch die gezielte Hemmung von RANK-Ligand durch den vollhumanen monoklonalen Antikörper Denosumab ist es möglich, den Knochenabbau reversibel zu hemmen. Der Antikörper wird alle sechs Monate subkutan injiziert.

Denosumab bietet Schutz vor vertebralen und nichtvertebralen Frakturen

Denosumab wird derzeit in einem umfassenden Studienprogramm untersucht. In der Studie „Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab (STAND)“ wurden Patienten, die zuvor mindestens sechs Monate mit oralen Bisphosphonaten behandelt worden waren, entweder auf Denosumab oder Alendronat einmal wöchentlich umgestellt1. Nach einem Jahr zeigte sich, dass die Knochenumbaumarker bei Therapie mit Alendronat auf einem bestimmten Niveau bleiben, während sie bei Denosumab am Ende des Dosisintervalls wieder ansteigen. „Wir haben mit Denosumab einen besseren Steuerungseffekt. Eine gute Steuerbarkeit der Therapie ist mir aus Sicherheitsgründen sehr wichtig“, so die Ansicht von Prof. Dr. med. Andreas Kurth, Orthopädische Klinik und Poliklinik der Johannes Gutenberg-Universität Mainz. Auch hinsichtlich der Zunahme der Knochendichte war der Antikörper Alendronat an allen gemessenen Stellen signifikant überlegen.

Mittlerweile hat der Antikörper in der Zulassungsstudie „Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months (FREEDOM)“2 seine gute Wirksamkeit unter Praxisbedingungen an 7.868 Frauen mit postmenopausaler Osteoporose unter Beweis gestellt. Im Vergleich zu Placebo konnten vertebrale Frakturen um 68 %, Hüftfrakturen um 40 % und nichtvertebrale Frakturen um 20 % gesenkt werden. „Das besondere dieser Studie war, dass in FREEDOM die Patientinnen eingeschlossen wurden, die wir in der Praxis sehen, nämlich Frauen im Alter von 72 oder 73 Jahren“, so Kurth. Bislang kann eine Behandlungsdauer von bis zu sechs Jahren überblickt werden.

Ein besonderer Vorteil ist der rasche Wirkeintritt des Antikörpers: Bei Hüftfrakturen weichen die Kaplan-Meier-Kurven für Placebo und Verum früh auseinander. Insgesamt umfasst das Studienprogramm von Denosumab mehr als 19.000 Patienten. Neben der postmenopausalen Osteoporose werden auch therapieinduzierter Knochenverlust und Rheumatoide Arthritis sowie die Prävention und Therapie von Knochenmetastasen untersucht. Mit der Markteinführung des Antikörpers wird im nächsten Jahr gerechnet. „Wir werden mit Denosumab eine weitere, sehr gute und einfach anzuwendende Option für die tägliche Therapie haben, um unsere Patienten individuell behandeln zu können“, so das Resümee von Kurth.

Literatur

1. Kendler DL, Bessette L, Hill CD et al. Preference and satisfaction with a 6-month subcutaneous injection versus a weekly tablet for treatment of low bone mass. J Bone Miner Res 2009; epub ahead of print
2. Cummings SR, Martin JS, McClung MR et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis N Engl J Med 2009; 361: 756-765

Quelle: Symposium der Firma Amgen zum Thema „Zukünftiger Stellenwert der RANK-Ligand-Hemmung in der Osteoporose-Therapie“ am 22.10.2009 in Berlin (Agentur Herzschlag) (tB).