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Votum® und Votum® plus:

Starker Blutdrucksenker verbindet effizienten Organ- und Gefäßschutz mit hoher Wirtschaftlichkeit

Mannheim 12. April 2007) – Olmesartan (Votum®) gehört als AT1-Rezeptorenblocker zur innovativsten Klasse der von der Deutschen Hochdruckliga für die First­line-Therapie empfohlenen fünf Antihypertensiva-Gruppen. Mit der stark blutdrucksenkenden Wirkung ist Olmesartan anderen Antihypertensiva in vergleichbarer Dosis oft überlegen,  wie Studien zeigen. Durch die Kombination mit Hydro­chlorothiazid (Votum® plus) wird die antihypertensive Wirksamkeit noch weiter gesteigert – bei gleich bleibender exzellenter Verträglichkeit auf Placebo­niveau. Der in großen Studien erwiesene Organschutz für Herz, Nieren und Gefäße durch Sartane reduziert auch Folgekosten. Das Potenzial von Olmesartan wird weiterhin durch Studien ergänzt, die positive Effekte auf die subklinische Entzündung und auf Repara­tur­mechanis­men in den Gefäßen nachweisen. Die Therapie mit Votum® und Votum® plus kombiniert so einen besonders effizienten Gefäß- und Organ­schutz mit einem hohen wirtschaft­lichem Vorteil.

Besonders wirksame Blutdrucksenkung

Olmesartan senkt bei täglicher Einmalgabe in einer Dosis von 10, 20 und 40 mg bei Patienten mit essentieller Hypertonie sehr rasch und effektiv den Blutdruck. Die zweiwöchige Gabe von 20 mg Olmesartan reduzierte in einer US-amerikanischen Vergleichsstudie den Blutdruck signifikant stärker als eine Behandlung mit 50 mg Losartan, 80 mg Valsartan oder 150 mg Irbesartan(1). Bei Studienende nach acht Wochen war der diastolische Wert unter Olmesartan immer noch signifikant niedriger gegenüber den Vergleichssubstanzen. Schon geringe Unterschiede im Blutdruck können für die Prognose jedoch von entscheidender Bedeutung sein, wie verschiedene große Bluthochdruckstudien gezeigt haben.

Ein für die Prognose der Patienten ebenfalls bedeutsamer Aspekt ist die zuverlässige 24-Stundenwirkung eines Antihypertensivums. In der gleichen Studie wurden die für den ambulant gemessenen 24-Stunden-Blutdruck definierten Zielkriterien (durch­schnitt­licher 24-Stundenwert <130/80mmHg, tagsüber <135/85mmHg, nachts <120/75 mmHg) mit Olmesartan häufiger als mit den drei Sartanen Losartan, Valsar­tan und Irbesartan erreicht. Im Vergleich zu Losartan und Valsartan war die 24-Stunden-Blutdruck­wirkung von Olmesartan sogar signifikant besser.

Noch 24 Stunden nach der Einnahme hat Olmesartan aufgrund seiner langen Wirk­dauer 83 Prozent seiner maximalen blutdrucksenkenden Wirkung. Dies gewährleistet einen umfassenden Schutz der Patienten, selbst wenn die Einnahme der Tabletten, etwa aufgrund von Vergesslichkeit, erst verspätet erfolgt. Auch die hervorragende Verträglichkeit von Olmesartan unterstützt die Compliance. Während die blutdruck­senkende Wirkung mit steigender Dosis zunimmt, bleibt die Rate uner­wünschter Effekte dosisunabhängig auf Placeboniveau. Das ausgezeichnete Verträg­lich­keitsprofil des Sartans auch in hoher Dosierung ist ein Therapie-Vorteil gegenüber dem ACE-Hemmer und bei dessen Unver­träglich­keit indiziert.

Die Fixkombination vereint verstärkte Wirkung mit guter Verträglichkeit

Selbst mit der wirksamsten antihypertensiven Monotherapie werden die inter­national geforderten Ziel-Blutdruckwerte (normal <140/90mmHg, bei Risiko­patienten <130/85mmHg) oft nicht erreicht. Eine deutlich stärkere Senkung des Blutdrucks gelingt durch die Kombination zweier Antihypertensiva, die idealerweise komplemen­täre Wirkmechanismen haben sollten. Das Therapeutikum Votum® plus (20 mg Olmesartan plus 12,5 mg/25 mg HCT) ist eine solche fixe Kombination. Es reduziert den Blutdruck effektiver als die Therapie mit einer der beiden Monosubstanzen und erzielt höhere Ansprechraten.

Synergistisch zeigen sich beide Substanzen auch in ihrem Wirkmechanismus: Das Diuretikum senkt den Blutdruck vor allem über eine erhöhte Wasser- und Natrium­ausscheidung, während Olmesartan vasokonstriktorische und andere ungüns­tige Effekte von Angiotensin II antagonisiert und dabei gleichzeitig einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch das Diuretikum entgegenwirkt. In klinischen Studien wurden mit der Fix­kombination die Blutdruckwerte um durchschnittlich 20/16mmHg bzw. 27/20mmHg (in der höheren Dosis) gesenkt. Auch hier zeigen Vergleichs­studien(2,3) die überlegene Wirk­samkeit von Olmesartan plus HCT (Votum® plus) im Vergleich zu Fixkombinationen mit anderen Sartanen wie Irbesartan, Losartan, Valsartan oder Telmisartan.

Hervorzuheben ist auch, dass bei der stark wirksamen Kombination Votum® plus die hohe Organprotektion nicht durch Einbußen bei Sicherheit und Verträglichkeit erzielt wird. Die Analyse von elf Studien mit insgesamt 5.024 Patienten bestätigte auch hier eine Nebenwirkungsrate auf Placeboniveau.

RAAS-Blockade schützt über die Niere hinaus

Durch die Blockade des AT1-Rezeptors hemmen die Sartane verschiedene ungüns­tige Wirkungen von Angiotensin II, welches bei Hypertonikern und anderen kardio­vaskulären Risikopatienten wie Typ-2-Diabetikern aufgrund eines aktivierten RAAS erhöht ist. Dieser Wirkansatz ist prognostisch besonders günstig, wie z.B. die LIFE-Studie(4) belegt hat. Im Vergleich zum Betablocker Atenolol kam es – bei identischen Blutdruck­werten – unter dem AT1-Rezeptorenblocker zu signi­fikant weniger Schlaganfällen und auch weniger Diabetes mellitus-Neuerkrankungen.

In Studien mit Diabetikern, die eine Mikroalbuminurie oder bereits einen manifeste Nephropathie aufwiesen, haben Sartane nephroprotektive Effekte gezeigt, die über den Schutz durch die Blut­drucksenkung hinausgehen. Für Olmesartan ist in experimentellen Studien eine dosisabhängige Reduktion der Eiweißausscheidung und eine Verzögerung der funktionellen und morphologischen Nierenschädigung nachgewiesen worden. Die glomeruläre Hypertrophie sowie sklerotische Veränderungen in der Niere konnten reduziert werden. Olmesartan verringert zudem den (intra-)renalen Gefäßwiderstand, belegt eine Studie mit Typ-2-Diabetikern – obwohl systemisch der Blutdruck unter der Therapie sinkt, wird die Niere dennoch besser durchblutet(5).

Inzwischen gibt es auch erste Belege dafür, dass Sartane migräneprophylaktische Eigenschaften haben und deshalb für die Behandlung von Patienten mit Migräne und begleitender Hypertonie vorteilhaft sind. In einer offenen Studie wurden 24 Patienten mit Hyper­tonie oder Prähypertonie, die unter Migräne litten, für mindestens drei Monate mit 10 bis 40 mg Olmesartan täglich behandelt. Die Häufigkeit der Migräne­attacken wurde im Durchschnitt um 82,5 Prozent und der Schweregrad der Kopf­schmerzen im Mittel um 45 Prozent reduziert(6). Diese Effektstärke liegt etwa in dem Bereich der Betablocker Propranolol und Metoprolol, den Goldstandards der medika­mentösen Migräne­prophylaxe, wobei das Nebenwirkungsprofil der AT1-Rezeptoren­blocker deutlich günstiger ist.

Gefäßprotektion: der Atherosklerose entgegenwirken

Erhöhte Angiotensin-II-Spiegel haben auch proinflammatorische Effekte und fördern die Progression der Atherosklerose. In meist experimentellen Untersuchungen wurde bereits nachgewiesen, dass durch eine AT1-Rezeptorenblockade viele atherogene Prozesse positiv beeinflusst werden können. Die aktuellen Ergebnisse der VIOS*-Studie belegen die günstigen Eigenschaften von Olmesartan auf das Gefäß-Re­mode­ling nun auch bei Bluthochdruckpatienten: Die Wandverdickungen von Arteriolen und der erhöhte vaskuläre Widerstand werden durch das Sartan deutlich verringert – bis auf das Niveau von gesunden Kontrollpersonen.

An der Untersuchung nahmen 97 Patienten mit Hypertonie im Stadium I (systolisch im Mittel 148/150mmHg, diastolisch 91/92mmHg) teil, die über ein Jahr mit 20 bis 40 mg Olmesartan oder mit 50 bis 100 mg Atenolol behandelt wurden. Wurde der Zielblut­druck unter 140/90mmHg nicht erreicht, kamen weitere Antihypertensiva (Thiazid­diuretika oder Kalziumantagonisten) zum Einsatz.

Bereits bei der Eingangsuntersuchung waren bei den meisten Patienten Entzündungs­marker wie Tumornekrosefaktor (TNF-)alpha erhöht, und es konnten Gefäßumbau­pro­zesse nachgewiesen werden. Die Wände von Arteriolen aus Gluteal­biopsien zeigten bei Messungen mittels Druck-Myographie deutliche Verdickungen. Das Wand-zu-Lumen-Verhältnis betrug bei Hypertonikern im Mittel 15 Prozent und war damit rund 40 Prozent größer als bei der Kontrollgruppe (11 Prozent, n=11)(7). Ein Jahr später hatte sich bei den Patienten der Olmesartan-Gruppe das Wand-zu-Lumen-Verhältnis von 14,9 Prozent auf 11,1 Prozent signifikant auf Normalniveau verringert. Bei den Patienten der Atenolol-Gruppe gab es hingegen keine signifikanten Veränderungen: Die Werte betrugen 15,5 Prozent zu Beginn und 16 Prozent bei Studienende.

Entzündungsmarker gehen runter

Diese positiven Effekte auf die Gefäßstruktur ergänzen die protektiven Wirkungen von Olmesartan auf das Endothel. In der EUTOPIA-Studie mit 199 Hypertonikern, die Anzei­chen einer Mikroinflammation auswiesen, verringerte eine sechswöchige Behandlung mit 20 mg Olmesartan die Entzündungsmarker C-reaktives Protein (-15 Prozent), TNF-alpha (-9 Prozent), Interleukin-6 (-14 Prozent) und Monozyten Chemotaktisches Protein-1 (-6,5 Prozent) deutlich(8).  Insgesamt kann dies als eine verringerte vaskuläre Mikroin­flam­mation und damit als besonders effektiver Gefäßschutz durch Olmesartan gedeutet werden. Gleiche Effekte wurden auch in einer Subgruppe von Patienten in der Studie beob­achtet, die zur zusätzlichen Blutdrucksenkung additiv Hydro-chlorothiazid erhal­ten hatten. Unter einer nach sechs Wochen zusätzlich begonnenen Sta­tin­therapie nahmen in der Olmesartangruppe die Entzündungsmarker noch weiter ab. Dagegen zeigte sich in der Placebogruppe weder anfangs noch nach Zu­gabe des Statins ein solcher positiver Effekt auf die Mikroinflammation im Gefäß.

Olmesartan besitzt weitere gefäßspezifische Wirkungen, über die ein Schutz vor Athero­sklerose vermittelt werden kann. Eine aktuelle Studie belegt, dass unter der Olmesartanbehandlung endotheliale Progenitorzellen (EPC) stimuliert werden. Diese Zellen lagern sich an vaskulären Läsionen an und organisieren über die Freisetzung von Zytokinen die Re-Endothelialisierung der verletzten Gefäßwand. Bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, etwa Typ-2-Diabetikern, sind die EPC deutlich verringert. Insgesamt korreliert die Zahl zirkulierender EPC mit einer endothelialen Dysfunktion und dem kardiovaskulären Risiko.

Unter einer zwölfwöchigen Behandlung mit 40 mg Olmesartan verdoppelte sich die Zahl der zirkulierenden EPC, während die Placebogabe keinen Effekt auf die Reparatur­zellen zeigte(9). Eine anhaltende Stimulation der zirkulierenden EPC kann zur Reparatur von Endothelschäden beitragen, somit die Progredienz der Atherosklerose bremsen und möglicherweise sogar zur Remission atherosklerotischer Veränderungen führen.

Sartanbehandlung bietet hohe Wirtschaftlichkeit

Über die Verhinderung von Folgeschäden wie Atherosklerose, Schlaganfall oder Nephropathie und die dadurch entstehenden Kosten hinaus sind Medikamente wie die AT1-Rezeptorenblocker und speziell Olmesartan zudem eine sehr wirtschaft­liche Behand­lungsoption. Bestätigt wird dies durch eine pharma­ökono­mische Analyse, die auf Basis des US-amerikanischen „Managed Care“-Systems erstellt wurde. Auf Grund­lage einer großen Vergleichsstudie(1) wurde für Olmesartan und andere Sartane die aufgrund der Blutdrucksenkung zu erwartende Risiko­reduk­tion berechnet. Die Kosten für die Behandlung und die Ersparnis durch verhinderte Ereignisse wurden dann für jedes einzelne Sartan gegenübergestellt.

Das Ergebnis: Olmesartan schnitt in diesem Kostenvergleich deutlich günstiger ab als Losartan, Valsartan und Irbesartan. Auf 100.000 damit behandelte Hypertoniker lassen sich demnach bei Olmesartan-Behandlung im Vergleich zu den anderen Sartanen vier bis zwölf Millionen US-Dollar einsparen.

Pharmaökonomisch betrachtet werden die wirtschaftlichen Vorteile einer Olmesartan-Therapie auch beim Vergleich der Äquivalenzdosen der in Deutschland verfügbaren Sartane deutlich. Die Äqui­valenzdosis unterscheidet sich von der definierten Tages­dosis (DDD) der einzelnen Sartane. In einer Meta-Analyse veröffentlichter Studien zur blutdrucksen­kenden Wirkung von Sartanen wurden die Äquivalenzdosen ermittelt, mit denen der diasto­lische Blutdruck nach acht Wochen Therapie um durchschnittlich 8-10mmHg gesenkt wird(10). Bei Losartan beträgt die benötigte Dosis 100 mg täglich, bei Valsartan 160 mg, bei Irbesartan 150 mg, bei Telmisartan 40 mg, bei Olmesartan 20 mg und bei Candesartan 16 mg. Werden die Tagestherapiekosten (TTT) anhand dieser Äquivalenzdosen berechnet, ist die Therapie mit Losartan, dem ersten zugelassenen Sartan, mit 1,23 Euro pro Tag am teuersten und die Olmesartan-Therapie mit Kosten von nur 0,78 am Tag (N3-Packung 20 mg) am günstigsten(11).

Zusammengefasst bestätigen die klinischen und experimentellen Daten zu Votum® und Votum® plus eine wirksame Blutdrucksenkung, kombiniert mit einem sehr effizienten Endorganschutz bei hervorragender Verträglichkeit. Bemerkenswert sind vor allem die neuen Daten zum Gefäßschutz und die Hinweise darauf, über welchen Mechanismus Olmesartan die Progression der Atherosklerose verhindern bzw. verzögern kann.

Stand April 2007

Referenzen

*   Vascular Improvement with Olmesartan Study.

1   Oparil et al., Clin Hypertens 2001; 3:S283-291, 318.

2   Rump et al., J Hypertens 2004; 22 Suppl 2:S381.

3   Ram et al., AJH 2004; 17, 5 (Pt 2):121A.

4   Dahlöf et al., Lancet 2002 ; Mar 23; 359 (311):S995-1103.

5   Fliser et al., J Am Soc Nephrol 2005; 16:S1135-1140.

6   Charles J.A. et al., Headache 2006; 46:S503-507.

7   Smith R.D. et al., Am J Cardiovasc Drugs 2006; 6:S336-342.

8   Fliser et al., Circulation 2004; 110:S1103-1107.

9   Bahlmann et al., Hypertension 2005; 45:S526-529.

10 Dominiak P., DMW 2003; 128:S2315-2318.

11 Stand Lauertaxe: 01.April 2007.