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Hoffnung auf Biomarker und therapeutische Ansätze

Warum HIV-Patienten an Demenz erkranken: schädliche Immunreaktion im Gehirn

Bochum (3. September 2014) – Seit der Einführung der kombinierten antiretroviralen Therapie (cART) Mitte der 90er Jahre hat sich die Lebenserwartung von HIV-infizierten Patienten deutlich verlängert. Dadurch werden Langzeitkomplikationen bedeutender: Fast jeder zweite HIV-Patient ist von neurokognitiven Störungen betroffen, die bis hin zur Demenz führen können. Wie diese Störungen entstehen, ist noch nicht gänzlich geklärt. Bochumer Forscher haben nun nachweisen können, dass infizierte Zellen im Gehirn der Patienten bestimmte Immunzellen aktivieren, die in der Folge eine zerstörerische Aktivität entfalten und zum Untergang von Nervenzellen beitragen. Ihre Ergebnisse könnten helfen, Biomarker zu entwickeln, um Risikopatienten zu identifizieren, und auf lange Sicht auch therapeutische Ansätze ermöglichen. Die Studie ist im Journal „Experimental Neurology“ veröffentlicht.

Immunzellen im Gehirn unter Verdacht

Die „HIV-associated neurocognitive disorders“ (HAND) umfassen Störungen der kognitiven Funktionen, motorischer Fähigkeiten sowie Veränderungen von Verhaltensweisen. Die Entstehung von HAND ist bis heute nicht ganz geklärt. „Man geht davon aus, dass HIV sowohl direkt schädlich für Nervenzellen ist, als auch indirekte Mechanismen anstößt, die zur Schädigung von Nervenzellen führen“, erklärt Dr. Simon Faissner (RUB-Klinik für Neurologie, St. Josef-Hospital). Die Forscher haben insbesondere den Verdacht, dass Immunzellen in Gehirn und Rückenmark aktiviert werden und so eine chronische Entzündungssituation aufrechterhalten, die zum Untergang von Nervenzellen führt. Eine Immunaktivierung in peripheren Geweben und Auswirkungen der Therapie könnten ebenfalls zur Schädigung von Nervenzellen im Gehirn beitragen.

Erste Schritte der HIV-Infektion genügen

Das HI-Virus überwindet die Blut-Hirn-Schranke rasch nach der Infektion in Immunzellen, den Monozyten und vermutlich T-Zellen. Die Bochumer Forscher untersuchten die Hypothese, dass HIV-infizierte Monozyten bestimmte Immunzellen im Gehirn aktivieren, die sogenannten Mikrogliazellen. Diese wiederum reagieren darauf mit der Freisetzung von schädlichen Stoffen wie etwa reaktiven Sauerstoffmetaboliten und Entzündungsbotenstoffen, den Zytokinen. Die Forscher entwickelten dazu ein Zellkultursystem, in dem sie im ersten Schritt den Effekt von HIV-infizierten Monozyten auf Mikrogliazellen untersuchten. Die Forscher simulierten die einzelnen Schritte der HIV-Infektion und maßen die Menge jeweils ausgeschütteter Zytokine. So konnten sie zeigen, dass es für eine maximale Aktivierung von Mikroglia ausreicht, dass die virale RNA im Monozyten freigesetzt wird. Weitere Schritte der Infektion – die Umschreibung in DNA und die danach folgende Bildung von HIV-Proteinen – verstärkte die Aktivierung nicht weiter.

Freigesetzte Stoffe führen zu Nervenzelltod

In einem zweiten Schritt untersuchten sie an Gehirnnervenzellen von Ratten, ob die von den Mikrogliazellen freigesetzten Stoffe zum Zelltod führen können. Im Vergleich zu Kontrollen war die Zelltodrate tatsächlich doppelt so hoch. Untersuchungen von Nervenwasser HIV-infizierter Patienten ergaben bei Patienten, die noch keine neurokognitiven Störungen aufwiesen, eine positive Korrelation mit einem Marker neuronaler Degeneration.

Detaillierteres Verständnis soll zu Therapiestrategien führen

„Wir konnten durch unsere Untersuchungen die Mechanismen der Neurodegeneration durch HIV detaillierter verstehen“, fasst Prof. Dr. Andrew Chan zusammen. „Diese Ergebnisse können zur Etablierung von Biomarkern für HAND beitragen. Langfristig sollen aus diesen Daten Therapiestrategien entwickelt werden, um das Voranschreiten von HAND bei HIV-infizierten Menschen zu verlangsamen.“ So seien Ansatzpunkte in der Aktivierung von Mikrogliazellen denkbar, wie sie bei anderen Autoimmunerkrankungen des Zentralen Nervensystems wie etwa Multiple Sklerose angewandt werden.

Anschub durch FoRUM-Mittel

Die Forschungsarbeiten, welche in Zusammenarbeit der Kliniken für Neurologie und Dermatologie, St. Josef Hospital, sowie der Abteilung für Molekulare und Medizinische Virologie entstanden, wurden unter anderem durch eine Anschubfinanzierung der Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität (FoRUM) ermöglicht. Hieraus ist ein internationales Konsortium aus Klinikern und Grundlagenforschern in Bochum, Langen, Strasbourg und Mailand entstanden. Ziel der nächsten Untersuchungen, für die EU-Mittel beantragt wurden, wird zum einen sein, Entzündungsvorgänge im Zentralen Nervensystem genauer zu untersuchen. Mit verschiedenen Medikamenten wollen die Forscher eine Hemmung der entzündlichen Vorgänge erreichen. Ebenso ist geplant, mithilfe hoch moderner Mikroskopiemethoden in Kooperation mit der Universität Strasbourg direkte Zell-Zell-Interaktion zu untersuchen.

Titelaufnahme

• Faissner, S. et al.: Cytoplasmic HIV-RNA in monocytes determines microglial activation and neuronal cell death in HIV-associated neurodegeneration. In: Exp Neurol. 2014 Aug 19. pii: S0014-4886(14)00263-5. doi: 10.1016/j.expneurol.2014.08.011. [Epub ahead of print], Link zum Artikel: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25150097

Weitere Informationen

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25150097 – direkt zum Paper

Quelle: Ruhr-Universität Bochum, 02.09.2014 (tB).