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Weltweit größte MRSA-Pneumoniestudie bestätigt Linezolid hohe Effektivität und gute Verträglichkeit

Berlin (14. Februar 2012) – Linezolid (Zyvoxid®) ist Vancomycin bei nosokomialen MRSA-Pneumonien überlegen. In der prospektiv randomisierten, doppelblinden ZEPHyR-Studie war der klinische Erfolg bei Studienende mit Linezolid signifikant größer als mit Vancomycin. Die höheren klinischen und mikrobiologischen Erfolgsraten mit Linezolid und die geringere Nephrotoxizität der Substanz stellen wichtige Vorteile dar, um klinische Therapieentscheidungen in kritischen Situationen zu untermauern, erklärte Dr. Frank-Rainer Klefisch, Berlin, auf dem Pressegespräch der Pfizer Pharma GmbH „Neue klinische Daten zur Therapie von MRSA-Pneumonien – die ZEPHyR-Studie“.

Durch Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) verursachte Pneumonien gehören zu den großen Problemkrankheiten auf Intensivstationen. Multiresistente Staphylokokken stellen für kritisch Kranke eine erhebliche Bedrohung dar, die sich oft nicht ausreichend bekämpfen lässt, berichtete Dr. Béatrice Grabein, Institut für Klinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene, Klinikum der Universität München.

ZEPHyR-Studie: Linezolid vs. Vancomycin

Die prospektiv randomisierte, doppelblinde ZEPHyR-Studie(1) verglich die klinische und mikro­biologische Wirksamkeit von Linezolid und Vancomycin bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie (HAP, VAP, HCAP)(2) und kulturellem MRSA-Nachweis. Diese bisher weltweit größte Studie zu MRSA-Pneumonien schloss, so Dr. Klefisch, 1.184 erwachsene Patienten mit einer prognostizierten Überlebenszeit von mehr als 72 Stunden und radiologisch sowie klinisch dokumentierter Pneumonie ein.

Optimierte Vancomycin-Dosierung

Die Patienten erhielten 7-14 Tage (bei Bakteriämie 21 Tage) randomisiert 600 mg Linezolid alle 12 Stunden oder Vancomycin zweimal täglich (Dosis: 15 mg/kg i.v.). Die Vancomycin-Patienten wurden von einem lokalen, nicht verblindeten Krankenhausapotheker gemonitort und die Dosen gewichtsadaptiert und entsprechend der Talspiegel sowie der Nierenfunktion angepasst. Zur Abschirmung möglicher gramnegativer Erreger wurde allen Patienten zusätzlich ein Antibiotikum mit gramnegativem Wirkspektrum, jedoch ohne MRSA-Wirksamkeit, verabreicht. Bei Vancomycin-Versagen war eine Umstellung auf Linezolid erlaubt.

Höhere Heilungsraten mit Linezolid

Wie Dr. Klefisch hervorhob, führte Linezolid bei Studienende (7-30 Tage nach der Studienbehandlung, primärer Endpunkt) in der Per-Protocol-Gruppe (n = 348) zu einer signifikant höheren klinischen Heilungsrate als Vancomycin (57,6 % vs. 46,6 %; 95 % CI: 0,5-21,6 %; p = 0,042). Signifikante klinische Heilungsratenunterschiede zugunsten von Linezolid wurden außerdem in der Per-Protocol-Population bei Therapieende (83,3 % vs. 69,9 %; 95 % CI: 4,9-22,0 %; p = 0,002) und in der modifizierten ITT-Population (n = 448, alle Patienten mit MRSA-Nachweis, aber Prüfplanverletzungen möglich) sowohl am Studienende (54,8% vs. 44,9 %; 95 % CI: 0,1-19,8 %; p = 0,049) als auch am Therapieende (80,1 % vs. 67,8%; 95 %CI: 4,0-20,7 %; p = 0,004) beobachtet. Die mikrobiologische Erfolgsrate betrug mit Linezolid am Therapieende 82,6 % (Vancomycin: 54,1 %) und am Studienende 61,4 % (Vancomycin: 50,0 %).

Die vergleichbare Mortalität in beiden Behandlungsgruppen führte Dr. Klefisch u. a. auf das Design der Studie zurück, das nicht auf den Nachweis eines Mortalitätsunterschiedes ausgerichtet war. Eine mögliche Rolle spielte auch, dass Vancomycin-Patienten mit Therapieversagen bereits nach 48 Stunden auf Linezolid umgestellt werden konnten.

Gute Verträglichkeit von Linezolid

Art und Häufigkeit schwerer sowie klinisch relevanter unerwünschter Ereignisse waren insgesamt in beiden Studienarmen ähnlich. Unerwünschte Ereignisse mit Bezug zur Studienmedikation ließen sich bei Vancomycin-Patienten häufiger beobachten. Das galt besonders für Nierenfunktionseinschränkungen, die in der Vancomycin-Gruppe beinahe doppelt so oft auftraten wie in der Linezolid-Gruppe (7,3 % vs. 3,7 %).

Aus den Ergebnissen der ZEPHyR-Studie schlussfolgerte Dr. Klefisch, dass zwar beide Substanzen wirksam sind und ihren Stellenwert bei der Behandlung gesicherter nosokomialer Pneumonien haben, die höheren klinischen und mikrobiologischen Erfolgsraten mit Linezolid und die geringere Nephrotoxizität aber wichtige Evidenz für Therapieentscheidungen zugunsten dieser Substanz liefern. Die ZEPHyR-Studie belegt, so der Berliner Experte, die Überlegenheit von Linezolid im Vergleich zum bisherigen Goldstandard Vancomycin.

Linezolid passt zur Tarragona-Strategie

Die antibiotischen Strategien bei MRSA-Pneumonie und die Einbindung von Linezolid vor dem Hintergrund der aktuellen Ergebnisse der ZEPHyR-Studie, erläuterte Dr. Peter Walger, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Universitätsklinikum Bonn. Der hohen MRSA-Wirk­samkeit und der insgesamt guten Verträglichkeit von Linezolid kommt in Deutschland eine große Bedeutung zu, da hierzulande jeder 3. bis 4. nachgewiesene Staphylococcus aureus-Stamm Methicillin-resistent ist.

Für die antibiotische Therapie von Intensivpatienten empfiehlt Dr. Walger die Tarragona-Strategie: Bereits der erste Therapiezyklus sollte hoch effektiv sein und sehr gezielt die kritischen Erreger angreifen. Bei Patienten mit MRSA-Verdacht- oder Nachweis bedeutet dies, dass im Zweifel immer eine MRSA-wirksame Behandlung einzuleiten ist, da unzureichende Initialtherapien mit Erhöhungen der Mortalität assoziiert sind und zudem die Kosten steigern.

Wenig Optionen für Patienten mit MRSA-Pneumonie

Bei vermuteter oder gesicherter MRSA-Pneumonie stehen für eine nachweislich wirksame Therapie derzeit nur Linezolid, Vancomycin und Teicoplanin zur Verfügung. Lange Zeit galt Vancomycin trotz seiner schlechten Penetration ins Lungengewebe, der suboptimalen Effektivität, des erforderlichen MHK- und Talspiegel-Monitorings sowie der nicht unerheblichen Nephrotoxizität als Goldstandard für MRSA-Pneumonien.

Theoretisch erwartete Vorteile in der Praxis bestätigt

Die ZEPHyR-Studie liefert, so Dr. Walger, jetzt Daten, die die theoretisch erwarteten und klinisch vermuteten Vorteile von Linezolid im Vergleich zu Vancomycin bei Patienten mit MRSA-Pneumonie in der Praxis belegen. Der signifikant besseren klinischen und mikrobiologischen Heilungsrate mit Linezolid kommt eine besondere Bedeutung zu, weil die Vancomycin-Dosierung in dieser Studie optimiert wurde (gewichtsadaptiert, MHK- und Talspiegel-Monitoring).

Auch die in der ZEPHyR-Studie beobachtete doppelt so hohe Nephrotoxizitätsrate von Vancomycin spricht, so Dr. Walger, für eine bevorzugte Therapieentscheidung zugunsten von Linezolid. Begleiterkrankungen und Komplikationen wie z. B. Sepsis sind bei Intensivpatienten ebenfalls häufig mit Nierenfunktionseinschränkungen assoziiert, auch bereits vorbestehende Niereninsuffizienzen müssen berücksichtigt werden.

Große Bedeutung für den klinischen Alltag

Die in der ZEPHyR-Studie mit Linezolid erzielten Heilungsraten bei Patienten mit MRSA-Pneumonien bei gleichzeitiger Verringerung des Risikos von Nierenfunktionseinschränkungen sind ein wichtiger Erfolg mit Bedeutung für den klinischen Alltag, betonte Dr. Walger.

Pfizer – Gemeinsam für eine gesündere Welt

Pfizer erforscht und entwickelt mit weltweit über 100.000 Mitarbeitern moderne Arzneimittel für alle Lebensphasen von Mensch und Tier. Mit einem der höchsten Forschungsetats der Branche setzt der Weltmarktführer mit Hauptsitz in New York neue Standards in Therapiegebieten wie Krebs, Entzündungskrankheiten, Schmerz oder bei Impfstoffen. Pfizer erzielte im Geschäftsjahr 2010 einen Umsatz von 67,8 Milliarden US-Dollar.
In Deutschland beschäftigt Pfizer derzeit rund 4.000 Mitarbeiter an vier Standorten: Berlin, Freiburg, lllertissen und Karlsruhe.

Anmerkungen 

1. Wunderink RG et al Clin Infect Dis. 2012 Feb 2. [Epub ahead of print]
2. HAP: Hospital acquired pneumonia
   VAP: Ventilator associated pneumonia
   HCAP: Health-care associated pneumonia 

Abbildungen

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• Dr. med. Béatrice Grabein: „MRSA – Burden of Illness, update zur aktuellen Resistenzsituation und Diagnostik"
  Abstract:  Abstract_Grabein.pdf (89.53 KB)
  Charts:  Charts_Grabein.pdf (4.44 MB)

• Dr. med. Frank-Rainer Klefisch: „ZEPHyR – Ergebnisse einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Phase-IV-Studie: Linezolid vs. Vancomycin bei MRSA-Patienten“
  Abstract:  Abstract_Klefisch.pdf (112.72 KB)
  Charts:  Charts_Klefisch.pdf (671.46 KB)

• Dr. med. Peter Walger: „MRSA-Pneumonie in der Intensivmedizin – Welche antibiotischen Strategien werden gebraucht?“
  Abstract:  Abstract_Walger.pdf (86.75 KB)
  Charts:  Charts_ Walger.pdf (310.76 KB)

Quelle: Pressegespräch der Firma Pfizer Pharma Deutschland zum Thema „Neue klinische Daten zur Therapie von MRSA-Pneumonien – die ZEPHyR-Studie“ am 14.02.2012 in Berlin (tB).