Wirksam – sicher – gewichtsneutral

Das klinische Wirkprofil Xelevia®

Von Prof. Dr. Andreas Pfeiffer, Berlin u. Bergholz-Rehbrücke


Berlin (4. April 2008) – Das Wirkprinzip des Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitors Sitagliptin markiert einen neuen Weg in der oralen antidiabetischen Therapie. Der Wirkstoff schützt die aktiven Inkretinhormone GLP-1 und GIP vor dem enzymatischen Abbau und verbessert so die Blutzucker-Balance. Sitagliptin bewirkt über die Erhöhung der aktiven Inkretinhormone eine Hemmung der Glucagonsekretion aus den Alpha-Zellen und damit eine Verminderung der hepatischen Glucoseproduktion; zudem wird die Insulinfreisetzung aus den Beta-Zellen stimuliert. Dies führt zu einer Senkung der Plasmaglucosewerte nüchtern und postprandial sowie der HbA1c –Werte. Die Wirkungen auf die Insulin- und Glucagonsekretion sind glucoseabhängig, das heißt, sie kommen nur dann zum Tragen, wenn der Blutzucker-Spiegel erhöht ist. In Kombination mit Metformin verabreicht zeichnet sich Sitagliptin darüber hinaus durch Gewichtsneutralität und ein geringes Hypoglykämierisiko aus.

Seine Wirksamkeit und Verträglichkeit hat Sitagliptin in einem umfangreichen klinischen Forschungsprogramm unter Beweis gestellt. In einer Studie erhielten 701 Typ-2-Diabetiker, die trotz maximal verträglich dosierter Metformin-Gabe ( ³ 1.500mg/Tag) eine leichte bis mäßige Hyperglykämie und einen mittleren HbA1c von 8,0% aufwiesen, entweder zusätzlich einmal täglich 100 mg Sitagliptin oder Placebo [1]. Nach 24 Wochen erreichten 47 % der Patienten einen HbA1c unter 7 %, in der Placebo-Gruppe nur 18,2 %. Die zusätzliche Behandlung mit Sitagliptin führte gegenüber Placebo zu einer signifikanten Senkung des Nüchternblutzuckers und der postprandialen Glucosewerte (beide p < 0,001). Unter Sitagliptin kam es zu einer kleinen, aber statistisch signifikanten Gewichtsreduktion im Vergleich zum Ausgangswert. Die Verträglichkeit war gut. Die Rate an Hypoglykämien war mit der unter Placebo vergleichbar. Auch die Indizes für die Insulin-Sekretion und die Betazell-Funktion wurden untersucht. So führte die zusätzliche Gabe von 100mg Sitagliptin im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung des HOMA-β Surrogat-Endpunktes (p < 0,001) und zu einer Verbesserung des Quotienten aus Nüchtern-Proinsulin und Nüchtern-Insulin.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Sitagliptin konnte auch bei schwereren Hyperglykämien gezeigt werden. Dies belegt eine multinationale, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studie bei 190 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die eine mäßige bis schwere Hyperglykämie (HbA1c zwischen ³ 8.0 % und £ 11,0 %) aufwiesen [2]. Nach 6 wöchiger Metformin-Monotherapie mit 1.500 mg/Tag erhielten die Patienten über 30 Wochen randomisiert entweder zusätzlich 100 mg/Tag Sitagliptin oder Placebo. Hauptzielparameter war die Reduktion des HbA1c nach 18 und nach 30 Wochen. Als sekundäre Parameter wurden die Reduzierung des Nüchternblutzuckers und des postprandiale 2-h Blutzuckers nach 18 und nach 30 Wochen geprüft. Darüber hinaus wurde das Verhältnis der Patienten, die einen HbA1c von unter 7% erreichten, analysiert. Das Ergebnis der Studie zeigt, dass Sitagliptin im Vergleich zu Placebo den HbA1c signifikant reduzierte: Sowohl nach 18 Wochen als auch nach 30 Wochen wurde eine Senkung von -1,0% erreicht. Mehr Patienten als unter Placebo erreichten bei Studienende einen HbA1c-Zielwert von unter 7%. Auch in dieser Studie war die Verträglichkeit gut. Im Vergleich zu Placebo zeigte Sitagliptin keinen Effekt auf das Körpergewicht. Es konnte kein erhöhtes Risiko für das Auftreten von gastrointestinalen Nebenwirkungen und Hypoglykämien beobachtet werden.

Eine weitere Behandlungsoption ist die Kombination mit Sitagliptin und Pioglitazon. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in einer randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Parallelgruppen-Studie bei insgesamt 353 Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus geprüft [3]. Die Patienten erhielten zum Zeitpunkt der Randomisierung als Add-on-Therapie zu Pioglitazon (30 bis 45mg/Tag) entweder einmal täglich 100mg Sitagliptin oder Placebo. Der mittlere HbA1c -Ausgangswert betrug in der Sitagliptin-Gruppe 8,1% und in der Placebo-Gruppe 8,0%. Nach 24 Wochen zeigten sich in der Gruppe, die zusätzlich Sitagliptin erhalten hatte, signifikante Senkungen des HbA1c um im Mittel -0,7%. Der Anteil der Patienten, die einen HbA1c-Zielwert von < 7% erreichte, betrug in der Sitagliptin-Gruppe 45,4 % versus 23,0 % in der Placebo-Gruppe – der Unterschied war statistisch signifikant (p < 0,001). Darüber hinaus waren die Nüchternplasmaglucosewerte signifikant um -0,97 mmol/l (-17,7mg/dl) gefallen. Die Therapie mit Sitagliptin wurde gut vertragen und war im Vergleich zu Placebo mit keinem höheren Hypoglykämierisiko verbunden.

Die Vorteile, die der pathophysiologisch orientierte Wirkansatz von Sitagliptin hat, zeigte eine randomisierte, doppelblinde Einjahresstudie bei insgesamt 1.172 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus [4]. Die Patienten waren vortherapiert mit mindestens 1.500 mg Metformin pro Tag und nahmen nun zusätzlich entweder 100 mg Sitagliptin oder den Sulfonylharnstoff Glipizid ein. Nach 52 Wochen zeigte sich sowohl in der Sitagliptin- als auch in der Glipizid-Gruppe eine zusätzliche HbA1c–Senkung von -0,67%. Wie zu erwarten war, profitierten die Patienten mit hohen HbA1c–Ausgangswerten besonders von der Therapie. Unterschiede zwischen den Prüfmedikationen gab es jedoch hinsichtlich der Nüchternplasmaglucosewerte, die unter Sitagliptin etwas stärker sanken als unter Glipizid (-0,56 mmol/l (-10 mg/dl) versus -0,42 mmol/l (-7,5 mg/dl)). Besonders evident war der Unterschied hinsichtlich des Anteils hypoglykämischer Episoden: 32 % der Patienten mit Glipizid wiesen in 52 Wochen mindestens eine Hypoglykämie auf. Unter Sitaglitin waren lediglich 5% davon betroffen. Auch in Bezug auf das Körpergewicht gab es deutliche Unterschiede: So nahmen die Patienten unter Glipizid im Mittel 1,1 kg zu während unter Sitagliptin eine Gewichtsabnahme von durchschnittlich 1,5 kg festgestellt wurde. Die Gewichtsreduktion in der Sitagliptin-Gruppe korrelierte zudem mit einer Veränderung des Taillenumfangs, was auf einer Reduktion des viszeralen Fetts schießen lässt. Auch in dieser Studie wurde Sitagliptin gut vertragen.

Sitagliptin ist derzeit in Europa noch nicht zur Initialtherapie zugelassen. Dennoch liegen bereits jetzt Daten einer randomisierten doppelblinden plazebokontrollierten Parallelgruppen-Studie bei insgesamt 1.091 Patienten vor, die eine deutliche Verbesserung der Blutglucosespiegel zeigen. Die Patienten wurden randomisiert auf 6 Behandlungs-Gruppen verteilt. Es erhielten täglich Gruppe 1: Sitagliptin 100mg/Metformin 1.000 mg; Gruppe 2: Sitagliptin 100mg/Metformin 2.000 mg; Gruppe 3: Metformin 1.000 mg; Gruppe 4: Metformin 2.000mg; Gruppe 5: Sitagliptin 100 mg: Gruppe 6: Placebo. Der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 8,8 %. Im Ergebnis zeigte die Gabe von 100 mg Sitagliptin/Tag einen signifikanten Rückgang des HbA1c von -0,83 %. In der Kombination mit Metformin 1.000 mg/Tag lag der Rückgang des HbA1c bei -1,57 %. Wurde Sitagliptin mit 2.000 mg Metformin/Tag kombiniert reduzierte sich der mittlere HbA1c-Wert um -2,07 %.

Ein wichtiger Aspekt, der in vielen klinischen Studien wie auch zuvor in tierexperimentellen Studien beobachtet werden konnte, ist die Verbesserung der Surrogatparameter zur Beurteilung der Beta-Zellfunktion. Alle diese Daten zeigen, dass der Substanz Sitagliptin möglicherweise ein größeres therapeutisches Potenzial zukommt, als bislang angenommen. Wo die Reise hingeht und ob eines Tages möglicherweise ein „kausaler“ Therapieansatz mit Sitagliptin möglich ist, müssen weitere klinische Studien zeigen. Fest steht jedoch jetzt schon, dass dem Diabetologen mit Sitaglipin eine wertvolle Therapieoption zur Verfügung steht, die für Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zugleich wirksam und verträglich ist, in Kombination mit Metformin das Hypoglykämierisiko nicht erhöht und die Blutzucker-Balance ohne negativen Einfluss auf das Gewicht verbessern kann.

Literatur

[1] Charbonnel B et al. Wirksamkeit und Verträglichkeit des Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitors Sitagliptin in Kombination mit Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die unter einer Metforminmonotherapie unzureichend eingestellt waren.Diabetes Care 2006 (29):2638-2643.
[2] Raz T et al. Efficacy and safety of sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes. Current Medical Research and Opinions 2008 (24)2:537-550.
[3] Rosenstock J et al. Wirksamkeit und Verträglichkeit des Dipeptidyl-Peptidas-4-Inhibitors Sitagliptin als Zusatz zu einer Pioglitazon-Therapie bei Patienten mit einem Typ-2-Diabetes mellitus: Eine 24-wöchige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppen-Studie. Clinical Therapeutics 2006 (28)10:1556-1568.
[4] Nauck MA et al. Wirksamkeit und Verträglichkeit des Dipeptidyl-Peptidase-4-Hemmers Sitagliptin im Vergleich zum Sulfonylharnstoff Glipizid bei Typ-2-Diabetikern, die unter Metformin nur unzureichend eingestellt sind: eine randomisierte, doppelblinde, Nichtunterlegenheitsstudie. Diabetes,Obesity and Metabolism.2007(9):194-205.
[5] Goldstein BJ et al. Effect of Initial Combination Therapy With Sitagliptin, a Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, and Metformin on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2007 (30)8:1979-1987.


Quelle: Einführungspressekonferenz der Firma BERLIN-CHEMIE: Xelevia® – Innovation in der oralen Diabetes-Therapie – Verbesserte Blutzucker-Balance durch Inkretin-Schutz. Berlin, 4. April 2008 (signum pr health communication).

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