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Xarelto® (Rivaroxaban) bewährt sich in einer neuen Studie und in der Praxis

Erster oraler, direkter Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban auch in der Langzeitanwendung wirksam

• Phase-III-Studie zur Sekundärprophylaxe nach venösen Thromboembolien: Rivaroxaban bewirkt eine relative Risiko Reduktion für VTE-Rezidiven von 82 Prozent gegenüber Placebo.
• Phase-III-Studie zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern: Die Rekrutierung für die ROCKET-AF-Studie ist abgeschlossen. Ergebnisse werden 2010 erwartet.
• Prozessumstellung in der Orthopädie: Rivaroxaban erweist sich in der Praxis als ebenso wirksam und sicher wie in den Studien und vereinfacht die Thrombose­prophylaxe nach geplanten Hüft- und Kniegelenksersatzoperationen.

Kloster Johannisberg (10. März 2010) – Patienten mit einer vorausgegangenen tiefen Venen­thrombose oder einer Lungenembolie erleiden seltener Rezidive, wenn sie länger als 6 oder 12 Monate behandelt werden und einmal täglich 20 mg Rivaroxaban (Xarelto®) erhalten. „In der EINSTEIN-Extension-Studie bewirkte die verlängerte Behandlung mit dem oralen direkten Faktor-Xa-Inhibitor eine relative Risikoreduktion für rezidivierende symptomatische venöse Thromboembolien von 82 Prozent gegenüber Placebo“, sagte Professor Dr. Rupert Bauersachs, Darmstadt. Das Ergebnis ist statis­tisch signifikant (Hazard Ratio 0,18; 95 Prozent Konfidenz Intervall 0,09 – 0,39; p < 0,0001).

„Damit könnte Rivaroxaban in Zukunft eine einfache und wirksame Option für die lang­fristige Anti­koagulation bieten“, sagte Bauersachs. Bis jetzt ist diese Indikation aber noch nicht zugelassen (eine Bewertung duch die zuständigen Arzneimittelbehörden steht noch aus).

Die EINSTEIN-Extension-Studie ist Teil des EINSTEIN-Studien-Programms mit ungefähr 7.500 Patienten, in dem Rivaroxaban zur Behandlung und Sekundärprophylaxe nach venösen Thrombo­embolien (VTE) geprüft wird. In den Studien EINSTEIN-DVT und -PE Evaluation erhalten Patienten mit einer akuten tiefen Beinvenenthrombose (DVT) oder einer Lungenembolie (PE) entweder Rivaroxaban oder Enoxaparin plus einen Vitamin-K-Antagonisten (VKA). Die Behandlungsdauer beträgt je nach Arztentscheid drei, sechs oder zwölf Monate.

In die EINSTEIN-Extension-Studie wurden 1.197 Patienten randomisiert, die bereits sechs oder zwölf Monate lang mit Rivaroxaban oder einem VKA vorbehandelt wurden. Nach der Randomisierung erhielten sie einmal täglich 20 mg Rivaroxaban oder Placebo. Die Dauer der Sekundärprophylaxe betrug sechs oder zwölf Monate.

Bauersachs zufolge betrug die Inzidenz symptomatischer VTE-Rezidive im Rivaroxaban-Arm 1,3 Prozent gegenüber 7,1 Prozent im Placebo-Arm (1). „Schwere Blutungen traten unter Rivaroxaban bei 0,7 Prozent der Patienten auf. In der Placebo-Gruppe gab es keine schweren Blutungen. Der Unterschied war nicht statistisch signifikant. Weiter unterstrich Bauersachs, dass es in dieser Langzeitstudie keine Hinweise auf eine Leber­toxizität von Rivaroxaban gab.

„Die Sekundärprophylaxe ist heute eine der Herausforderungen in der Therapie venöser  Thromboembolien“, kommentierte Bauersachs. „Die bislang verwendeten VKA haben ein schmales therapeutisches Fenster, müssen indi­viduell variabel dosiert werden und inter­agieren mit vielen Arznei- und Nahrungsmitteln.“ Regelmäßige Kontrollen der Blutge­rinnung sind daher unvermeidlich. „Diese Umstände sowie das erhöhte Blutungsrisiko durch VKA erklären, warum viele Patienten keine längere Sekundärprophylaxe erhalten“, sagte Bauersachs.

Hier könnte Rivaroxaban in Zukunft neue Chancen eröffnen. Im Gegensatz zu VKA hat es ein breites therapeutisches Fenster sowie eine vorhersehbare Pharmakokinetik und Pharmakodynamik. Zudem kann es in einer fixen Dosis ohne Gerinnungskontrolle ange­wendet werden. „Diese Eigenschaften machen Rivaroxaban zu einem Hoffnungs­träger für die Akut- und Langzeitbehandlung venöser Thrombo­embolien“, schloss Bauersachs.

Rivaroxaban zur Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit Vorhofflimmern

Die Ergebnisse der EINSTEIN-Extension-Studie schüren die Erwartungen an Riva­roxaban in einer weiteren Langzeitstudie: ROCKET-AF. Diese prüft, ob Rivaroxaban Schlaganfälle und systemische Thromboembolien ebenso effektiv wie Warfarin ver­hindern kann.

„Vorhofflimmern ist eine häufige Erkrankung“, sagte Professor Dr. Johannes Brachmann, Coburg. Seinen Worten zufolge leiden etwa zehn Prozent der über 70-Jährigen an dieser Herzrhythmusstörung. „Betroffene mit zusätzlichen Risikofaktoren haben ein erhöhtes Risiko, einen ischämischen Schlaganfall zu erleiden. Sie sollten daher chronisch anti­koaguliert werden“, sagte Brachmann.

In der ROCKET-AF-Studie erhalten 14.269 Patienten mit Vorhofflimmern entweder einmal täglich Rivaroxaban oder den Vitamin-K-Antagonisten Warfarin, der auf einen INR-Wert zwischen 2,0 und 3,0 eingestellt wird. Das Design der Studie ist doppelblind, doppel-dummy. Die ROCKET-AF-Studie ist ereignisabhängig und soll zeigen, dass Rivaroxaban dem VKA Warfarin beim primären Wirksamkeitsendpunkt (Schlaganfall und systemische Thromboembolien) nicht unterlegen ist. Ist dieses Ziel erreicht, wird auf Überlegenheit geprüft. Beim primären Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) wird von vornherein auf Überlegenheit geprüft. Die Studiendauer wird bei 12 bis 32 Monaten liegen, die anschließende Beobachtungsperiode beträgt 30 bis 35 Tage. Mit Ergeb­­nissen wird noch in diesem Jahr gerechnet.

Umstellung von Heparinen auf Rivaroxaban unproblematisch

Während Rivaroxaban sein Potenzial noch in diversen Studien unter Beweis stellen muss, ist die Substanz in einer anderen Indikation schon dabei, sich zu etablieren.

„Seit der Zulassung zur Thromboseprophylaxe nach elektivem Knie- und Hüftgelenks­ersatz bei erwachsenen Patienten vor eineinhalb Jahren haben zahlreiche orthopädische Kliniken von niedermolekularen Heparinen auf Rivaroxaban umgestellt“, sagte Dr. Patrick Mouret, Frankfurt. Als Gründe für diese Ent­wick­lung nannte Mouret die überlegene Wirksamkeit bei vergleichbarer Sicherheit von Rivaroxaban gegenüber der bisherigen Standardprophylaxe Enoxaparin sowie die Vorteile für das Pflegepersonal und die Patienten.

Rivaroxaban habe sich auch als gut verträglich und wirksam erwiesen.(2-5) Zudem sei die orale Antikoagulation mit Rivaroxaban für das Pflegepersonal und die Patienten zeit­sparend und angenehm, so Mouret.

„Unter Rivaroxaban entfällt das routinemäßige Plättchenmonitoring, Spritzen müssen nicht mehr vorbereitet und verabreicht werden(6), und die Patienten benötigen keine Schulung zur Selbstinjektion“, sagte Mouret.

Auch in der Anästhesie lässt sich Rivaroxaban in den routinemäßigen Ablauf integrieren. „Die erste Gabe von Rivaroxaban erfolgt erst sechs bis zehn Stunden postoperativ, was die Anwendung der Regionalanästhesie erleichtert“, unterstrich Mouret. Das Zeitfenster erlaube auch eine Gabe, wenn Patienten postoperativ erbrechen. „Die Halbwertszeit ermöglicht es zudem, den 24-Stunden-Rhythmus der VTE-Prophylaxe auch bei Entfer­nung eines liegenden epiduralen Katheters beizubehalten.“

All dies erkläre, warum die Prozessumstellung in den meisten Fällen einfacher verlief als erwartet. Und die Patienten zeigten ohnedies eine klare Präferenz: „Vor die Wahl gestellt, entscheiden sich mehr als 70 Prozent für die Tablette anstelle der Spritze“(7), so Mouret.

Rivaroxaban – eine herausragende Innovation

Der neue Therapieansatz mit Rivaroxaban fand mittlerweile auch an höchster offizieller Stelle Anerkennung. So wurden die Forscher der Bayer Schering Pharma AG, die Rivaroxaban synthetisierten und entwickelten, im Dezember 2009 mit dem Deutschen Zukunftspreis ausgezeichnet. Er wird vom Bundespräsidenten für herausragende Innova­tionen verliehen.

„Rivaroxaban greift gezielt an dem Faktor Xa in die Blutgerinnung ein“, sagte Dr. Dagmar Kubitza, eine der Preisträgerinnen. Der Faktor Xa katalysiert die Bildung von Thrombin, das seinerseits Fibrinogen zu Fibrin spaltet – den „Klebstoff“ der Blutgerinnung. „Rivaroxaban hemmt die Aktivität des Faktors Xa und verringert so das Thromboserisiko“, sagte Kubitza. Die Blutgerinnung werde allerdings nicht völlig verhindert, sodass der Körper Blutungen – etwa nach einer Verletzung oder einer Operation – weiterhin stoppen kann.

„Die Arbeit an dem Faktor-Xa-Inhibitor begann 1998, sagte Kubitza. „Ziel war es, ein wirksames und einfach anzuwendendes Medikament für die Prophylaxe und Therapie von Thromboembolien zu entwickeln.“ Nach einer vergleichweise kurzen Entwicklungszeit von acht Jahren wurde Rivaroxaban bisher in mehr als 80 Ländern zur Prophylaxe venöser Thromboembolien bei Erwachsenen nach geplanten Hüft- oder Kniegelenks­ersatz­operationen zuge­lassen.

Medizinischer Bedarf bei venösen Thromboembolien (VTE)

In der EU wird geschätzt, dass jährlich über 1,5 Millionen venöse Thromboembolien auf­treten, die für den Tod von ca. 544.000 Menschen pro Jahr verantwortlich sind – das sind zum Beispiel mehr Todesopfer als Brustkrebs, Prostatakrebs, HIV/AIDS und Verkehrs­unfälle insge­samt pro Jahr fordern.(8)

VTE umfassen tiefe Venenthrombosen (Blutgerinnsel in einer tiefen Vene, normalerweise  im Bein) und Lungenembolien (Gerinnsel in der Lunge). Beides sind ernste, potenziell lebensbedrohliche Erkrankungen. Thrombosen können sich von dem Ort lösen, an dem sie sich gebildet haben, werden vom Blutstrom durch den Körper transportiert und können so die Blutversorgung lebenswichtiger Organe blockieren. Patienten, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff unterziehen, haben ein hohes VTE-Risiko, denn während der Implantation einer Knie- oder Hüftgelenksprothese kann es zu Verlet­zungen der großen Beinvenen und zu einem Blutstau in den Beinvenen, die das Blut zum Herzen zurücktranspor­tieren, kommen. Bei 40 bis 60 Prozent aller Patienten, die keine adäquate medikamentöse VTE-Prophylaxe erhalten, kann sich nach einer größeren orthopädischen Operation der unteren Extremitäten ein Blutgerinnsel in den Beinvenen bilden.

Im Jahr 2005 wurden in den USA und Europa rund 815.000 Hüftgelenksendoprothesen implantiert, die Anzahl der eingesetzten Kniegelenksendoprothesen wird auf 761.000 geschätzt. Die Gefahr einer Thrombose besteht jedoch nicht nur bei orthopädischen Eingriffen. Arterielle und venöse Thrombosen sind eine der häufigsten Krankheits- und Todesursachen weltweit. Gefährdet sind zum Beispiel Patien­ten mit Vorhofflimmern, Patienten nach einem akuten Herzinfarkt sowie stationär behandelte bettlägrige Patienten mit einer akuten internistischen Erkrankung.

Mehr über VTE erfahren Sie unter www.thrombosisadviser.com

Über Rivaroxaban

Rivaroxaban wurde in den Bayer-Laboratorien in Wuppertal synthetisiert und wird gemeinsam von Bayer HealthCare und Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. entwickelt. Rivaroxaban ist unter dem Markennamen Xarelto® 10 mg Filmtabletten in der Europäischen Union zur Prophylaxe von venösen Thromboembolien bei erwachsenen Patienten nach elektiven (geplanten) Hüft- oder Kniegelenksersatz­operationen zugelassen. Weitere Zulassungen für Xarelto® wurden in einer Vielzahl anderer Länder erteilt, darunter Australien, China, Kanada, Mexiko und Singapur. Derzeit wird Xarelto® in mehr als 45 Ländern weltweit vermarktet.

Aufgrund des umfangreichen klinischen Studienprogramms gehört Rivaroxaban zu den intensivsten untersuchten modernen oralen Antikoagulantien weltweit. Mehr als 65.000 Patienten sollen an dem klinischen Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban teilnehmen, in dem das Potenzial des Präparats in der Prävention und Therapie eines breiten Spektrums akuter und chronischer thromboembolischer Erkrankungen untersucht wird. Dazu gehören unter anderem die Behandlung von tiefen Beinvenenthrombosen und Lungenembolien, die Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern, die Sekundärprävention bei Patienten nach einem akuten Koronarsyndrom und die VTE-Prophylaxe bei stationär behandelten Patienten mit akuten internistischen Erkrankungen.

Über Bayer Vital

Die Bayer Vital GmbH vertreibt in Deutschland die Produkte der in der Bayer HealthCare AG zusammengeführten Divisionen Animal Health, Consumer Care, Diabetes Care und Bayer Schering Pharma. Bayer Vital konzentriert sich auf das Ziel, in Deutschland innovative Produkte in Zusammenarbeit mit den Partnern im Gesundheitswesen zu erforschen und Ärzten, Apothekern und Patienten anzubieten. Die Produkte dienen der Diagnose, der Vorsorge und der Behandlung akuter und chronischer Erkrankungen sowohl in der Human- als auch in der Tiermedizin. Damit will das Unternehmen einen nachhaltigen Beitrag leisten, die Gesundheit von Mensch und Tier zu verbessern. Mehr über Bayer Vital steht im Internet: www.bayervital.de

Anmerkungen

1. Büller HR et al. Abstract Iba-2; ASH 2009
2. Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008 Jun 26; 358(26): 2765-2775 (RECORD1)
3. Kakkar AK et al. Lancet 2008 Jul 5; 372(9632): 31-39 (RECORD2)
4. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008 Jun 26; 358(26): 2776-2786 (RECORD3)
5. Turpie AG et al. Lancet 2009 May 16; 373(9676): 1673-1680 (RECORD4)
6. Xarelto® Fachinformation Mai 2009
7. Krankenhauspharmazie. Moderne Thromboseprophylaxe mit Rivaroxaban: wirksam, sicher und schnell. Beilage Nr. 22, August 2009
8. Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007, 98: 756-64

Download

Dr. med Dagmar Kubitza: "Vom Reagenzglas bis zum Deutschen Zukunftspreis: Xarelto® – eine Erfolgsgeschichte."

Abstract:    Abstract_Dr.Kubitza.pdf (88.76 KB)

Keyslides:  Keyslides_Dr.Kubitza.pdf (2.34 MB)

Dr. med. Patrick Mouret: Xarelto®: "Erfahrungen aus 15 Monaten klinischer Anwendung." 

Abstract:    Abstract_Dr.Mouret.pdf (86.47 KB)

Keyslides:  Keyslides_Dr.Mouret.pdf (2.36 MB)

Prof. Dr. med. Rupert Bauersachs: "Therapie venöser Thromboembolien: Aktuelle Daten der EINSTEIN-Studie."

Abstract:    Abstract_Prof.Bauersachs.pdf (98.67 KB)

Keyslides:  Keyslides_Prof.Bauersachs.pdf (837.41 KB)

Prof. Dr. med. Johannes Brachmann: Bedeutung der Thrombose aus kardiovaskulärer Perspektive: Eine Übersicht."

Abstract:    Abstract_Prof.Brachmann.pdf (87.83 KB)

Keyslides:  Keyslides_Prof.Brachmann.pdf (329.03 KB) 

Quelle: Journalisten-Workshop der Bayer Vital GmbH: „Thrombosen und ihre Folgen – eine klinische Betrachtung aus unterschiedlichen Blickwinkeln“. Geisenheim-Johannisberg, 9. bis 10. März 2010 (tB).