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Wirksam und sicher

Zielgerichtete Therapien beim nicht‑kleinzelligen Bronchialkarzinom

Berlin (21. Februar 2008) – Mit Bevacizumab (Avastin®) wird in der First‑Line‑Therapie die Überlebenszeit von Patienten mit nicht‑kleinzelligem Bronchialkarzinom auf mehr als ein Jahr verlängert. In der Second‑Line‑Therapie steht mit Erlotinib (Tarceva®) eine orale Therapieoption zur Verfügung, die genauso wirksam wie eine Monochemotherapie ist, aber eine wesentlich bessere Verträglichkeit zeigt. Die Ergebnisse der aktuellen Studien wurden auf einer Veranstaltung der Roche Pharma AG beim diesjährigen Deutschen Krebskongress von namhaften Experten vorgestellt und diskutiert.

Mit einer Überlebenszeit von median zehn bis zwölf Monaten (Stadium IIIB) bzw. circa sechs Monaten (Stadium IV haben Patienten mit nicht‑kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) generell eine ungünstige Prognose. Mit den derzeit verfügbaren Chemotherapien werden mediane Überlebenszeiten von acht bis zehn Monaten erzielt. Mit Bevacizumab wurde der mehr als zehn Jahre dauernde Stillstand in der First‑Line‑Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC überwunden. Durch Kombination des innovativen Wirkstoffs mit einer Platin‑haltigen Chemotherapie wurde in der Studie E4599 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) das mediane Überleben von 10,3 auf 12,3 Monate signifikant verlängert (p=0,003) (1). An der randomisierten, plazebokontrollierten Studie nahmen insgesamt 878 Patienten mit rezidiviertem oder fortgeschrittenem NSCLC teil, die zusätzlich zu einer Chemotherapie mit Carboplatin/Paclitaxel den VEGF‑Hemmer erhielten. Die Inzidenz klinisch relevanter Blutungen der mit Bevacizumab behandelten Patienten war zwar erwartungsgemäß erhöht (4,4 % vs. 0,7 %), von schweren Hämoptysen waren jedoch weniger als 2 % der Patienten betroffen.

AVAiL‑Studie: Therapieerfolg doppelt belegt

Auch in Kombination mit dem in Europa genutzten Standard­-Regime Cisplatin/Gemicitabin konnte in der AVAiL (Avastin in Lung)‑Studie die klinische Wirksamkeit des Angiogenese‑Hemmers bestätigt werden (2). In der 3‑armigen Studie, an der 1.043 Patienten teilnahmen, wurde Bevacizumab in zwei Dosierungen p,5 mg/kg bzw. 15 mg/kg, alle 3 Wochen bis zum Progress) eingesetzt. Bevacizumab verlängerte das in dieser Studie als primärer Endpunkt ausgewertete progressionsfreie Überleben im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie statistisch signifikant auf 6,7 Monate bei Applikation von 7,5 mg/kg (p=0,0026) bzw. auf 6,5 Monate bei Applikation von 15 mg/kg (p=0,0301). Dabei verursachte der Angiogenese‑Hemmer keine unerwarteten Nebenwirkungen und erhöhte auch nicht die Chemotherapie‑bedingte Toxizität.

Aufgrund dieser Daten und der vorliegenden Zulassungen durch die amerikanische und europäische Gesundheitsbehörde ist davon auszugehen, dass sich Bevacizumab schnell in der Routinebehandlung des NSCLC etablieren wird.

Gute Verträglichkeit auch im klinischen Alltag

Dass Bevacizumab auch im klinischen Alltag gut verträglich und effektiv wirksam ist, zeigt die Interimsanalyse der offenen Phase‑IV‑Studie SAiL (Safety of Avastin in Lung). Bis dato wurden 680 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC (außer mit vorwiegender Plattenepithel‑Histologie) in diese Studie eingeschlossen und die Daten von 513 Patienten ausgewertet. Insgesamt sollen rund 2.000 Patienten rekrutiert werden. Anders als bei den beiden zulassungsrelevanten Phase‑III‑Studien werden auch Patienten höheren Alters oder mit reduziertem Allgemeinzustand mit Bevacizumab (7,5 mg/kg oder 15 mg/kg) zusätzlich zu einer Chemotherapie behandelt (3). Die Datenanalyse zeigte, dass die meisten der beobachteten Nebenwirkungen auf die Chemotherapie zurückzuführen waren und Bevacizumab bedingte Nebenwirkungen wie Hypertonie, Granulozytopenie, Embolien und Blutungen nur selten auftraten. „Die bislang vorliegenden Daten der SAiL‑Studie bestätigen Bevacizumab als sicheren Kombinationspartner zu einer Standardchemotherapie in der First‑Line‑Behandlung des NSCLC", betonte Prof. Griesinger vom Pius‑Hospital in Oldenburg.

Second‑Line‑Therapie: EGFR‑Hemmung bei allen Subgruppen effektiv

Dass die selektive EGFR‑Hemmung bei allen Subgruppen wirksam wie eine Monochemotherapie ist, zeigte die Phase‑III‑Studie INTEREST (4, 5). Erstmals wurde ein oral applizierbarer EGFR‑Inhibitor (Gefitinib) direkt mit einem herkömmlichen Chemotherapeutikum (Docetaxel) bei Platin‑vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC verglichen. In die Studie wurden nahezu 1.500 Patienten eingeschlossen, von denen 84 % den oralen EGFR‑Inhibitor und 83 % Docetaxel als zweite Therapielinie erhielten. Der Anteil der Frauen betrug 36 % bzw. 33 %, jeweils 20 % waren Nichtraucher, bei 54 % bzw. 55 % lag ein Adenokarzinom vor und jeweils 88 % der Patienten hatten einen guten Performance‑Status (0/1). Primärer Endpunkt der für den Nachweis der Nichtunterlegenheit des oralen EGFR‑Inhibitors im Gesamtkollektiv konzipierten Studie war das Gesamtüberleben.

Mit Überlebenszeiten von median 7,6 Monaten (EGFR‑Hemmer) und 8,0 Monaten (Chemotherapeutikum) und einer Hazard-Ratio von 1,020 erreichte die Studie den primären Endpunkt. Es konnte kein Unterschied zwischen den untersuchten Subgruppen bezüglich des Therapieerfolges festgestellt werden ‑ alle Subgruppen profitierten von der Therapie. Die klinischen Subgruppen sind deshalb von prognostischer jedoch nicht von prädiktiver Bedeutung bezüglich des Therapieerfolgs. „Somit konnte gezeigt werden, dass keine Evidenz für eine Subgruppen‑basierte Therapieentscheidung besteht.", sagte Prof. Martin Wolf vom Klinikum für Hämatologie und Onkologie, Kassel.

Interimsergebnisse der TRUST‑Studie

Die aktuellen Daten des Expanded Access Program zu Erlotinib zeigen, dass die in randomisierten kontrollierten Studien bei selektionierten Patienten erzielten Therapieergebnisse auch im klinischen Alltag erreichbar sind (6). In der offenen Phase‑IV‑Studie TRUST wurden weltweit über 7.000 unselektionierte Patienten mit Erlotinib behandelt. Eine vergleichbar gute Wirksamkeit, wie in der zulassungsrelevanten BR.21‑Studie (7) gezeigt, verdeutlichen die Interimsergebnisse von 5.908 Patienten. Der EGFR‑Inhibitor zeichnete sich durch eine geringe Inzidenz an schweren Nebenwirkungen (4 %) und Therapieabbrüchen (6 %) aus. Der bei 70 % der Patienten erwartungsgemäß besonders häufig beobachtete Rash war überwiegend nur leicht bis mäßig ausgeprägt und sprach meist gut auf eine Therapie an. Erleichtert wird die Akzeptanz des Rash auch dadurch, dass die Manifestation von ausgeprägtem Rash (Grad >1) mit einem signifikant besseren Gesamtüberleben assoziiert ist. In der BR.21‑Studie überlebten diese Patienten im Mittel 11,1 Monate, gegenüber 3,3 Monaten bei Rash Grad 0 (8).

Quellen

1) Sandler A et al. N Engl J Med 2006;355:2542‑50
2) Manegold C et al. J Clin Oncol, ASCO 2007, Abstract LBA7514
3) Crinò L et al. J Thoracic Oncol, WCLC 2007, Poster P3‑078
4) Douillard JY et al. J Thorac Oncol, WCLC 2007, Abstract PRS‑02
5) Douillard JY et al. Eur J Cancer, ECCO 2007, Abstract 2LB
6) Gatzemeier U et al. J Clin Oncol, ASCO 2007, Abstract/Poster #7645
7) Wacker B, et al. Clin Cancer Res 2007;13:3913‑3921
8) Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123‑132