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ZYTIGA® (Abirateronacetat) erhält Zulassung in der EU zur Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms vor Chemotherapie

Neuss (7. Februar 2013) – Janssen-Cilag International NV gab am 11. Januar 2013 bekannt, dass die Europäische Kommission dem ersten, oralen, einmal täglich einzunehmenden Androgen-Biosynthese-Hemmer ZYTIGA® (Abirateronacetat) am 18. Dezember 2012 eine Zulassungserweiterung erteilt hat. Die Indikation umfasst seither auch, in Kombination mit Prednison oder Prednisolon, die Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms bei erwachsenen Männern mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf der Erkrankung nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist [1-3].

Bis zur Indikationserweiterung war ZYTIGA® in Kombination mit Prednison oder Prednisolon nur zugelassen zur Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) bei erwachsenen Männern, deren Erkrankung während oder nach einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredient ist [2]. Aufgrund der Indikationserweiterung können betroffene Männer jetzt womöglich bereits in einem früheren Stadium von ZYTIGA® profitieren.

Die Europäische Kommission folgt mit ihrer Entscheidung der Empfehlung des Committee for Medical Products for Human Use (CHMP) der European Medicines Agency (EMA) [4], die auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie COU-AA-302 basiert [5]. Hierbei handelt es sich um die erste randomisierte Studie, die bei Chemotherapie-naiven, asymptomatischen oder mild symptomatischen mCRPC-Patienten einen signifikanten Vorteil beim radiologischen progressionsfreien Überleben und einen starken Trend für einen Vorteil beim Gesamtüberleben zeigte [5].

Jane Griffiths, Company Group Chairman, Janssen Europe, Nahost und Afrika, erklärt: "Diese Entscheidung der Europäischen Kommission ist sehr erfreulich. Sie stellt einen wichtigen Fortschritt für die Behandlung von Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom dar. Es konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von ZYTIGA® vor der Chemotherapie bei vielen Patienten das Outcome verbessert, sowohl durch Verlängerung des Überlebens als auch durch Verbesserung der Lebensqualität. Die Erweiterung der Zulassung auf die Situation vor Chemotherapie wird dazu beitragen, eine wichtige Therapielücke zu schließen, und hoffentlich das Leben von vielen Männern in Europa signifikant verbessern, die an dieser Erkrankung leiden."

Über die Studie COU-AA-302 [5]

In der internationalen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie COU-AA-302 wurde ZYTIGA® plus Prednison/Prednisolon bei 1.088 asymptomatischen oder mild symptomatischen mCRPC-Patienten, die zuvor noch keine Chemotherapie erhalten hatten, verglichen mit Placebo plus Prednison/Prednisolon. Die koprimären Endpunkte waren das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS) und das Gesamtüberleben (OS).

Die Ergebnisse wurden im Januar 2013 in der renommierten Fachzeitschrift The New England Journal of Medicine publiziert. Sie zeigen unter Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon (ZYTIGA®-Arm) ein signifikant besseres rPFS als unter Placebo plus Prednison/Prednisolon (Kontroll-Arm). Darüber hinaus verlängerte ZYTIGA® plus Prednison/Prednisolon das Gesamtüberleben (das mediane OS wurde im ZYTIGA®-Arm zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht erreicht, allerdings zeigte sich ein starker Trend zugunsten des ZYTIGA®-Arms) [5].

Im Februar 2012 empfahl das Independent Data Monitoring Committee (IDMC) der Studie einstimmig, die Studie nach der präspezifizierten Analyse zu entblinden. Basierend auf den Studienergebnissen riet das IDMC zudem, Patienten aus dem Kontroll-Arm eine Therapie mit ZYTIGA® anzubieten.

Sekundäre Endpunkte [5]

Der ZYTIGA®-Arm schnitt im Vergleich zum Kontroll-Arm darüber hinaus bei allen sekundären Endpunkten signifikant besser ab. So verzögerte die Behandlung insbesondere die Zeit bis:

• zum Einsatz von Opiaten aufgrund krebsbedingter Schmerzen,
• zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie zur Behandlung des Prostatakarzinoms,
• zur Verschlechterung des Performance Status (Verschlechterung des Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG*) Performance Score um einen Punkt oder mehr),
• zur PSA-Progression (basierend auf den Kriterien der The Prostate Cancer Clinical Trials Working Group (PCWG2)).

Sicherheitsprofil in der COU-AA-302-Studie [5]

Patienten im ZYTIGA®-Arm entwickelten häufiger unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad 3 und 4 als Patienten im Kontroll-Arm, inklusive kardiale Erkrankungen (6% vs. 3%) und Hypertonie (4% vs. 3%) sowie Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT, (5% vs. <1%) bzw. Aspartataminotransferase (AST, 3% vs. <1%). Das häufigste unerwünschte Ereignis der Studie war Fatigue.

Über das mCRPC

Beim metastasierten Prostatakarzinom ist eine konventionelle antihormonelle Therapie der Standard, meist aus LHRH-Analoga und/oder Antiandrogenen bestehend, doch diese verliert in der Regel mit der Zeit ihre Wirksamkeit. Da die Tumorzellen in diesem – vermeintlich hormonrefaktären – Stadium hormonabhängig bleiben können, wird es heute metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC) genannt [6]. Nach aktuellen Erkenntnissen tragen beim mCRPC mehrere Mechanismen dazu bei, dass der Androgenrezeptor trotz eines Testosteron-Serumspiegels unter der Kastrationsgrenze von <20-50 ng/dl aktiviert wird und der Tumor daher weiterhin Androgen-abhängig wächst [7,8]. Zudem persistiert die Androgenproduktion unter der konventionellen Androgenentzugstherapie, weil diese nur auf die Hoden abzielt, die Androgensynthese aber auch in den Nebennieren und den Tumorzellen stattfinden kann [9,10].

2008 wurden in Europa schätzungsweise 380.000 neue Fälle von Prostatakrebs diagnostiziert, und rund 94.000 Männer verstarben an der Erkrankung [11].

Über ZYTIGA®

ZYTIGA® (Abirateronacetat) ist der erste und einzige zugelassene steroidale Androgen-Biosynthese-Inhibitor: Abirateron, der aktive Metabolit, hemmt selektiv das Enzym CYP17, das zwei Schritte in der Androgen-Biosynthese katalysiert [2]. Auf diese Weise unterdrückt ZYTIGA® als einziges zugelassenes Medikament die beim mCRPC trotz Androgenentzugstherapie persistierende Androgenproduktion, die das Wachstum des Prostatakarzinoms fördert [2]. Denn Androgenentzugstherapien, wie eine Behandlung mit LHRH-Analoga oder eine Orchiektomie, senken die Androgenproduktion in den Hoden, wirken sich jedoch nicht auf die Androgenproduktion in den Nebennieren oder im Tumor aus [2]. Abirateron unterdrückt die Androgen-Biosynthese hingegen in drei Produktionsorten: den Hoden, den Nebennieren und dem Tumorgewebe [2].

Seit seiner Erstzulassung 2011 wurde ZYTIGA® weltweit in mehr als 60 Ländern eingeführt und vielen tausend Männern verabreicht. In dieser Zeit hat sich ZYTIGA® schnell zu einem der Eckpfeiler des onkologischen Therapeutikaangebots von Janssen-Cilag entwickelt. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat die Indikationserweiterung für ZYTIGA® ebenfalls vor Kurzem erteilt [12].

Nebenwirkungen [2]

WICHTIGE SICHERHEITSINFORMATION

Die vollständigen Angaben zu Nebenwirkungen sowie weitere Informationen zu Dosierung, Verabreichung, Kontraindikationen und besonderen Warnhinweisen im Zusammenhang mit der ZYTIGA®-Therapie sind der Fachinformation zu entnehmen [2].

• Sehr häufige Nebenwirkungen: Harnwegsinfektion, Hypokaliämie, Hypertonie, periphere Ödeme.
• Häufige Nebenwirkungen: Hypertriglyceridämie, Herzinsuffizienz (inklusive kongestive Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion, verminderte Ejektionsfraktion),
  Angina pectoris, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Tachykardie, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, Frakturen (alle Frakturen mit Ausnahme der pathologischen Frakturen), Dyspepsie, Hämaturie, Rash.
• Gelegentliche Nebenwirkungen: Nebenniereninsuffizienz.

Anmerkung

• * Der ECOG Performance Score ist eine Standardmessung zur Erfassung des funktionalen Status des Patienten; er kommt häufig zum Einsatz, um die Prognose festzustellen und die Therapie festzulegen

Referenzen 

1. ZYTIGA® Approved In The EU For Use In The Treatment Of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Before Chemotherapy. 11.1.2013. http://www.jnj.com/connect/news/all/zytiga-approved-in-the-eu-for-use-in-the-treatment-of-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer-before-chemotherapy, Zugriff am 31.1.2013
2. Aktuelle Fachinformation Zytiga®
3. Entscheidungen der Europäischen Kommission: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/newproc.htm, Zugriff am 31.1.2013
4. Empfehlung des Committee for Medical Products for Human Use: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/002321/WC500134841.pdf,  Zugriff am 31.1.2013
5. Ryan CJ, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med. 2013;368(2):138-48
6. Miller K. Kastrationsresistentes Prostatakarzinom 2011. Aktuel Urol. 2011;42:95-102
7. Sharifi N, et al. "Getting from here to there"-mechanisms and limitations to the activation of the androgen receptor in castration-resistant prostate cancer. J Investig Med. 2010;8:938-44
8. Dutt SS, et al. Molecular mechanisms of castration-resistant prostate cancer progression. Future Oncol. 2009;5:1403-13
9. Attard G, et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol. 2008;26(28):4563-71
10. Attard G, et al. Selective inhibition of CYP17 with abiraterone acetate is highly active in the treatment of castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2009;27(23):3742-48
11. http://globocan.iarc.fr, Zugriff am 31.1.2013
12. http://www.prnewswire.com/news-releases/us-fda-approves-expanded-zytiga-indication-for-treatment-of-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer-182852141.html, Zugriff am 31.1.2013

Über Janssen

Wir bei Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson haben uns dem Ziel verschrieben, die wichtigsten medizinischen Herausforderungen unserer Zeit anzugehen und zu lösen. Unsere Kompetenzfelder sind Onkologie (z.B. multiples Myelom und Prostatakrebs), Immunologie (z.B. Psoriasis), Neurologie/Psychiatrie (z.B. Schizophrenie, Demenz, Schmerz), Infektiologie (z.B. HIV/AIDS, Hepatitis C, Tuberkulose) sowie Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen (z.B. Diabetes). Partnerschaftlich und transparent entwickeln wir gemeinsam mit anderen Akteuren im Gesundheitswesen nachhaltige, integrierte Versorgungslösungen für Patienten.

Weitere Informationen finden Sie unter:

• www.janssen-cilag.de
• www.janssen-deutschland.de

Quelle: Janssen-Cilag, 07.02.2013 (tB).