PHARMAKOLOGIE

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Klinische Forscher stellten viel versprechende Ergebnisse zum oralen Wirkstoff VX-770 vor, der auf ein fehl gebildetes Protein abzielt, das Mukoviszidose hervorruft

Zwischenergebnisse einer 14-tägigen Studie zeigten, dass VX-770 zu einer deutlichen Verbesserung der Lungenfunktion von CF-Patienten beiträgt

Prag (6. Juni 2008) – Auf der 31. Jahrestagung der European Cystic Fibrosis Society (Europäische Mukoviszidosegesellschaft EFCS) in der tschechischen Hauptstadt Prag legten Forscher am Wochenende die Zwischenergebnisse der ersten klinischen Studie zum oralen Wirkstoff VX-770 für Mukoviszidosepatienten vor. Die Zwischenergebnisse deuteten darauf hin, dass die 14-tägige orale Verabreichung von VX-770, einem in der Untersuchungsphase befindlichen CF-Potentiator, eine Verbesserung der Lungenfunktion sowie eine bessere Funktion des CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) zur Folge hatte. Diese wurden anhand von Veränderungen des Chloridspiegels im Blut sowie der nasalen Potenzialdifferenz gemessen. Die Daten wurden von Dr. Frank Accurso, dem Direktor des Cystic Fibrosis Center und Professor für Pädiatrie an der School of Medicine der University of Colorado/USA, in einem mündlichen Vortrag auf der ECFS-Tagung präsentiert.

„Obwohl dies noch frühe Daten sind, ist es beispiellos, dass sich ein oraler Wirkstoff für die Behandlung der Mukoviszidose auf so deutliche Weise auf mehrere Aktivitätsmerkmale der Krankheit auswirkt. Wir haben bei den Patienten, die die höchste Dosierung erhielten, im Durchschnitt eine 10-prozentige Verbesserung der Lungenfunktion festgestellt – verglichen mit keinen beobachteten Verbesserungen bei Patienten, die ein Placebo erhielten”, erläuterte Dr. Accurso. „Diese Daten legen nahe, dass VX-770 in der Lage sein könnte, eine verbesserte Lungenfunktion herbeizuführen, indem es auf eine zugrunde liegende Mutation abzielt, die die Krankheit hervorruft. Es wird angenommen, dass fehlerhaft funktionierendes oder nicht vorhandenes CFTR zu dem unausgeglichenen Verhältnis von Flüssigkeiten und Salz in den Atemwegen der CF-Patienten führt. Diese Ergebnisse sind frühe klinische Daten einer Untergruppe von Patienten mit fehlerhaft funktionierendem CFTR, stellen aber einen bedeutenden Konzeptbeweis dar. Wir hoffen, die längerfristige Verträglichkeit und Wirksamkeit von VX-770 nach weiteren Studien positiv beurteilen zu können.”

Der Präsident und Vorstandsvorsitzende der Cystic Fibrosis Foundation Dr. Robert J. Beall betonte auf der Jahrestagung die positiven Zwischenergebnisse: „Bereits vor zehn Jahren hielt die Cystic Fibrosis Foundation den Ansatz von Vertex, bei der Behandlung von Mukoviszidose direkt auf die CFTR-Funktion – den zugrunde liegenden Mechanismus der Krankheit – abzuzielen, für eine wertvolle Chance, um den Verlauf der Mukoviszidose in einem bedeutungsvollen Ausmaß zu ändern. Wir sind von diesen frühen Daten für VX-770 sehr ermutigt, da die Ergebnisse einen bedeutenden Fortschritt für das Verstehen des Potenzials neuer Behandlungsansätze darstellen und den weltweit über 70.000 Mukoviszidosepatienten zugute kommen.”

Zusammenfassung der Zwischenauswertung

Die Ergebnisse, die in diesem Jahr erstmals auf einer medizinischen Konferenz bekannt gegeben wurden, stammen von 20 Patienten mit einer G551D-Mutation des CFTR-Proteins. Diese erhielten im Rahmen einer randomisierten, 2-phasigen Crossover-Blindstudie über einen Zeitraum von 14 Tagen zusätzlich zu ihren normalen Therapien entweder VX-770 oder ein Placebo. Vier Probanden bekamen das Placebo während der beiden 14-tägigen Verabreichungsphasen. Acht Probanden erhielten zweimal täglich 25 mg VX-770 während einer Phase und 75 mg während der anderen. Die weiteren acht Probanden erhielten zweimal täglich 75 mg VX-770 während einer Phase und 150 mg, die höchste Dosierung dieser Studie, während der anderen Phase. Vor jeder Verabreichungsphase lag eine einwöchige Auswaschperiode.

— Sicherheit: Während der 14-tägigen Studie erschien VX-770 als gut verträglich. Die beobachteten Nebenwirkungen der VX-770- und Placebobehandlungen fielen ähnlich aus. Zwei ernsthafte unerwünschte Ereignisse wurden bei einem Patient beobachtet – standen jedoch nicht in Verbindung mit VX-770.

— Lungenfunktion: In der Phase-2a-Studie wurde die Lungenfunktion der Patienten mittels FEV(1) beurteilt, einem gängigen Testverfahren, das die Luftmenge misst, die innerhalb einer Sekunde ausgeatmet werden kann. FEV(1) ist der Lungenfunktionstest, der am häufigsten zur Beobachtung des Fortschreitens von Atemwegserkrankungen bei Mukoviszidosepatienten eingesetzt wird. Mukoviszidosepatienten erleben laut FEV(1)-Messung typischerweise einen jährlichen Rückgang ihrer Lungenfunktion von ein bis zwei Prozent. Während der 14-tägigen Verabreichungsphase der Phase-2a-Studie wiesen die mit der höchsten Dosierung von VX-770 (150 mg zweimal täglich) behandelten Patienten eine durchschnittliche Steigerung der nach FEV(1) gemessenen Lungenfunktion von 10,1 Prozent bzw. 0,22 l auf (p kleiner als 0,008). Im Gegensatz dazu zeigten die mit einem Placebo behandelten Patienten nach FEV(1) während der 14 Tage einen leichten Rückgang (weniger als 1 Prozent bzw. 0,03 l).

— Schweißchlorid: Erhöhte Chloridkonzentrationen im Schweiß sind ein Diagnosemerkmal, das bei allen Mukoviszidosepatienten auftritt und direkt auf die fehlerhafte CFTR-Aktivität in den Epithelzellen der Ausführungsgänge der Schweißdrüsen zurückzuführen ist. Die Chloridmenge im Schweiß wird mittels eines gängigen Hauttests festgestellt. Patienten mit Mukoviszidose weisen typischerweise Chloridkonzentrationen von über 60 mmol/l auf – während ein Wert von 40 mmol/l normal ist. Bei Patienten, die in der Phase 2a-Studie die höchste Dosis von VX-770 erhielten (150 mg zweimal täglich), sank der Chloridgehalt im Schweiß während der 14-tägigen Verabreichungsperiode von einem Ausgangsmittelwert von 95,5 mmol/l auf 53,2 mmol/l (p kleiner als 0,0001). Sechs der acht Patienten in der 150-mg-Dosierungsgruppe konnten ihre Chloridkonzentration im Schweiß auf weniger als 60 mmol/l verringern. Bei den Probanden, die ein Placebo erhielten, war keine Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiß feststellbar.

— Nasale Potenzialdifferenz (NPD): Die Nasale Potenzialdifferenz liefert Erkenntnisse über verschiedene Aspekte der Aktivität des Ionenkanals, wobei Spannungsunterschiede im nasalen Epithel gemessen werden. Die Nasale Potenzialdifferenz wird als eine direkte Kennzahl für die CFTR-Aktivität und Bewegung von Chloridionen in den Epithelzellen der oberen Atemwege verwendet. NPD-Messungen bei Mukoviszidosepatienten zeigen typischerweise eine sehr geringe Sekretion von Chloridionen im Nasengang. Nach 14 Verabreichungstagen zeigten die Patienten, welche die höchste VX-770-Dosis erhalten hatten (150 mg zweimal täglich), eine bedeutende mittlere Änderung von – 5,4 mV (p = 0,01) gegenüber dem Ausgangswert der mittels NPD festgestellten Chloridionensekretion. Im Gegensatz dazu wurde in der Placebogruppe eine mittlere Änderung von -1,74 mV beobachtet.

Zur klinischen Phase-2a-Studie

Die veröffentlichten Ergebnisse stammen aus einer Zwischenauswertung des ersten Teils einer laufenden klinischen Phase-2a-Studie zur Beurteilung der Verträglichkeit und der pharmakokinetischen Eigenschaften von VX-770 sowie zur Untersuchung der Auswirkung von VX-770 auf klinische Kennzahlen der Lungenfunktion und CFTR-Aktivität bei Patienten, die das 18. Lebensjahr vollendet haben und die G551D-Mutation aufweisen. Im ersten Teil der Studie erhielten 20 Probanden mit der G551D-Mutation im CFTR über 14 Tage hinweg entweder VX-770 oder ein Placebo zusätzlich zu ihren normalen Therapien im Rahmen des placebo-kontrollierten und randomisierten Crossover-Konzepts der Studie. Auf Grundlage der Zwischenergebnisse wird Vertex mit Teil 2 der Studie fortfahren, bei dem ca. 18 Patienten über 28 Tage hinweg VX-770 oder ein Placebo verabreicht bekommen. In der Studie wird VX-770 als orale Therapie angewendet.

Zu Mukoviszidose und VX-770

Weltweit sind ca. 70.000 Menschen von Mukoviszidose betroffen. Mukoviszidose oder zystische Fibrose (CF) wird von einer genetischen Mutation verursacht, bei der ein fehlerhaft funktionierendes oder fehlendes CFTR-Protein ein unausgeglichenes Verhältnis von Salz und Wasser auf Zelloberflächen zur Folge hat. Dieses Missverhältnis in der Lungenflüssigkeit verursacht Schleimblockaden, Infektionen und Entzündungen. Diese gehören zu den Erkennungsmerkmalen der Mukoviszidose, auf die ein Großteil der Fälle von Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit der Krankheit zurückzuführen ist. Derzeitige Behandlungen von Mukoviszidose zielen auf die Symptome, die von dem unausgeglichenen Salz-Wasser-Verhältnis hervorgerufen werden. Da die übliche aggressive Behandlung eine langfristige Verbesserung der Symptome mit sich brachte, liegt die mittlere Lebenserwartung der Patienten gegenwärtig bei 37 Jahren.

VX-770, ein im Untersuchungsstadium befindlicher oraler Potentiatior, soll helfen, das Verhältnis von Salz und Wasser wieder auszugleichen, indem er sich direkt auf das fehlerhaft funktionierende CFTR-Protein auswirkt. Die klinische Entwicklung des VX-770 konzentriert sich momentan auf eine Untergruppe von Mukoviszidosepatienten, bei denen eine bestimmte CFTR-Mutationsform vorliegt, die als G551D bekannt ist. Zu dieser Gruppe gehören ca. vier Prozent der Mukoviszidosepatienten in den USA. Außerdem plant Vertex, VX-770 bei Patienten mit anderen Mutationen einzusetzen, die auch zu einer Funktionsstörung des CFTR auf der Zelloberfläche führen. VX-770 wurde aufgrund der erfolgreichen Forschungszusammenarbeit mit Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. (CFFT) in die präklinische Entwicklungsstufe befördert.  CFFT stützte sich auf unternehmenseigene Ionenkanalstudien des Vertex-Forschungslabors in San Diego/USA.

Über Vertex

Vertex Pharmaceuticals Incorporated ist ein globales Biotech-Unternehmen, das sich auf die Entdeckung und Entwicklung bahnbrechender kleinmolekularer Wirkstoffe zur Behandlung ernsthafter Krankheiten konzentriert. Das Unternehmen verfolgt eine Strategie, nach der es seine Produkte sowohl unabhängig als auch in Zusammenarbeit mit führenden Pharmakonzernen kommerzialisiert. Das Portfolio der Entwicklungsprodukte von Vertex deckt neben Mukoviszidose Viruserkrankungen, Entzündungskrankheiten, Autoimmunkrankheiten, Krebs und Schmerzen ab. Vertex entwickelte gemeinsam mit GlaxoSmithKline den HIV-Proteaseinhibitor Lexiva (Lexiva ist eine eingetragene Marke der Unternehmensgruppe GlaxoSmithKline).

„Safe Harbor”-Erklärung von Vertex

Diese Pressemitteilung enthält möglicherweise zukunftsbezogene Aussagen, einschließlich Aussagen, dass (i) Ergebnisse der Zwischenauswertung die Hypothese unterstützen, der zufolge eine Verbesserung des Ionentransports bei Mukoviszidosepatienten mit Verbesserungen der Lungenfunktion in Verbindung steht und sich zum Vorteil des Patienten auswirkt, (iii) VX-770 in der Lage sein könnte, die Lungenfunktion zu verbessern, indem es auf eine zugrunde liegende Fehlbildung des CFTR abzielt, welche die Ursache von Mukoviszidose ist, (iv) Vertex erwartet, mit dem 2. Teil seiner Phase-2-Studie zu VX-770 fortzufahren, (v) Vertex plant, VX-770 bei Patienten mit anderen Mutationen zu untersuchen, die eine Funktionsstörung des CFTR auf der Zelloberfläche hervorrufen. Während die Unternehmensführung sich nach Kräften um die Richtigkeit ihrer zukunftsbezogenen Aussagen bemüht, unterliegen solche Aussagen Risiken und Ungewissheiten, aufgrund derer die tatsächlichen Ergebnisse von Vertex maßgeblich abweichen könnten. Zu diesen Risiken und Ungewissheiten gehören unter anderem das Risiko, dass die Anstrengungen zur Entwicklung von VX-770 aus finanziellen, technischen, wissenschaftlichen, wirtschaftlichen oder anderen Gründen eingestellt werden, dass klinische Studien aufgrund technischer oder wissenschaftlicher Umstände oder aufgrund von Problemen der Verfügbarkeit oder  Patientenbeteiligung nicht wie geplant verlaufen, dass weitere klinische Studien über VX-770 nicht die Ergebnisse widerspiegeln, die bisher während der Studie erhalten wurden und keine weiteren Entwicklungstätigkeiten rechtfertigen, dass Aufsichtsbehörden zusätzliche Daten verlangen, bevor sie sich mit Vertex auf Planungsgespräche zur Entwicklung einlassen und andere Risiken, die auf dem Formular 10-K unter der Überschrift „Risk Factors” aufgeführt sind, das Vertex bei der US-amerikanischen Börsenaufsicht SEC eingereicht hat.