Aktuelle Daten zu Novartis Ofatumumab und Siponimod bestätigen Vorteil des frühen Einsatzes

 

  • Novartis präsentierte auf dem AAN Kongress aktuelle Langzeitdaten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Ofatumumab (Kesimpta®) bei aktiver schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) und von Siponimod (Mayzent®) bei aktiver sekundär progredienter MS (SPMS.)1,2,3
  • Daten der offenen Phase-IIIb-Verlängerungsstudie ALITHIOS zeigen anhaltende Sicherheit und Wirksamkeit von Ofatumumab über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 4 Jahren.1,2
  • Aktuelle Daten bestätigen Nutzen der frühen Therapieanpassung bei aktiver SPMS sowie langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Siponimod (Mayzent®) über 7 Jahre.3,6

 

Nürnberg (28. April 2022) – Novartis stellte auf der diesjährigen Jahrestagung der American Academy of Neurology (AAN) aktuelle Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten zur Langzeittherapie mit Ofatumumab (Kesimpta®) und Siponimod (Mayzent®) vor.1,2,3 Dass generell der Einsatz hochwirksamer Therapien im frühen Stadium der MS einen langfristigen Vorteil für die Patient*innen bedeuten kann, wurde in einer retrospektiven Analyse des MSBase-Registers klar gezeigt.4 Aktuelle Langzeitergebnisse über einen Beobachtungszeitraum von 4 Jahren bestätigen diese Erkenntnis nun auch für den frühen Therapiebeginn mit Ofatumumab.1,2 Weitere am AAN präsentierte Daten unterstreichen außerdem die Bedeutung eines rechtzeitigen Wechsels auf Siponimod, sobald sich ein Übergang von der RMS zur aktiven sekundär progredienten Multiplen Sklerose (SPMS) abzeichnet.

 

Ofatumumab: 4-Jahres-Daten bestätigen Wirksamkeit und Sicherheit

Wie eine kürzlich publizierte Auswertung der Phase-III-Zulassungsstudien ASCLEPIOS I und II zeigte, können insbesondere auch neu diagnostizierte, therapienaive RMS-Patient*innen von einem frühen Einsatz des Anti-CD20-Antikörpers profitieren.5 „Ofatumumab konnte bei diesen nicht vorbehandelten Patienten die Krankheitsaktivität nochmals deutlicher zurückdrängen“, resümierte Dr. Daniela Rau, Nervenfachärztliche Gemeinschaftspraxis/Neuropoint GmbH, Ulm. „Ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil stellt zudem ein wichtiges Argument für den potenziellen Einsatz von Ofatumumab als Erstlinienbehandlung bei aktiver RMS dar.“

Die aktuell im Rahmen des AAN Kongresses vorgestellten Daten der offenen Phase-IIIbExtensionsstudie ALITHIOS umfassen einen Behandlungszeitraum von bis zu 4 Jahren.1,2 Von den insgesamt 1.882 Patient*innen, die in ASCLEPIOS I und II randomisiert wurden, traten 1.367 (72,6 %) in ALITHIOS ein. Davon erhielten 690 Patient*innen Ofatumumab über den gesamten Beobachtungszeitraum (OMB-OMB). 677 Studienteilnehmer*innen wechselten nach den ASCLEPIOS-Kernstudien von Teriflunomid auf Ofatumumab (TER-OMB). Zum Cutoff nach 4 Jahren hatten 1.214 (88,8 %) die Ofatumumab-Therapie beibehalten. Hinsichtlich der Sicherheit zeigten die Daten keine neuen oder unerwarteten Signale und bestätigen damit das aus den Zulassungsstudien bekannte Sicherheitsprofil auf Niveau der Erstlinientherapie Teriflunomid.1,2 Die Immunglobulin G-Serumspiegel (IgG) blieben über den gesamten

Untersuchungszeitraum hinweg bei der Mehrheit der Patient*innen (98,5 %) stabil (5,65 g/L). Auch der mediane IgM-Spiegel bewegte sich bei den meisten Patient*innen (76,9 %) während des Betrachtungszeitraums im Normalbereich (0,40 g/L).1 Die mittlere Anzahl an Lymphozyten erholte sich nach anfänglichem Rückgang ab Woche 4 und lag in Woche 216 nahezu auf Normalniveau. Die Anzahl an Neutrophilen blieb im gesamten Beobachtungszeitraum stabil im Normalbereich.

Die jährliche Schubrate nach 4-jähriger kontinuierlicher Ofatumumab-Therapie lag im Vergleich zur Switch-Gruppe (TER-OMB) insgesamt um 43,4 % niedriger, was einer hochgerechneten mittleren jährlichen Schubrate von einem Schub in 20 Jahren entspricht. Auch im Hinblick auf die T1- und T2-Läsionslast und das Risiko für Behinderungsprogression profitierten die Patient*innen von einer frühen Ofatumumab-Behandlung (jeweils OMB-OMB vs. TER-OMB: nach 3 Monaten bzw.6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression 21,1 %, p = 0,011 bzw. 19,6 %, p = 0,036; T1-Läsonen: 95,0 %, p < 0,001; T2-Läsionen: 83,7 %,  p  < 0,001).2 „Die Ergebnisse bestätigen erneut die Sicherheit, die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Ofatumumab bei Patienten mit RMS,“ so Rau.1,2

 

Siponimod: Rechtzeitige Therapieanpassung entscheidend für Langzeit-Outcome

Auch für den S1P-Rezeptor-Modulator Siponimod zeigen aktuelle Daten, dass Patient*innen von einer rechtzeitigen Therapieanpassung langfristig profitieren können. So bestätigte eine Post-hoc-Analyse der EXPAND-Kernstudie die Wirksamkeit von Siponimod hinsichtlich der Verzögerung der Behinderungsprogression (vs. Placebo; p = 0,029) und des Erhalts der Gehfähigkeit (vs. Placebo; p = 0,0053).3 Über 2 Jahre hinweg zeigten in der Siponimod-Gruppe mehr Patient*innen Verbesserungen als in der Placebo-Gruppe, sowohl hinsichtlich der nach 6 Monaten bestätigten Behinderungsprogression (6M CDP) (11,1 % vs. 8,5 %) als auch hinsichtlich der Gehfähigkeit (14,9 % vs. 10,6 %).3

Diese Ergebnisse sind kohärent mit den aktuell vorgestellten Langzeitdaten über einen Beobachtungszeitraum von 7 Jahren.6 Die Auswertung betrachtete Patient*innen des Siponimod-Arms der EXPAND-Kernphase, die nach Abschluss der Studie weiterhin openlabel Siponimod erhielten. Weil Placebo-Patient*innen der EXPAND-Kernstudie nach einer mittleren Dauer von 21 Monaten ebenfalls auf open-label Siponimod wechselten, wurde auf Grundlage des ursprünglichen Placebo-Arms der EXPAND-Studie eine virtuelle PlaceboGruppe gebildet und eine auf 7 Jahre fortgesetzte Placebo-Einnahme statistisch mit Hilfe  des RPSFT-Verfahrens7 modelliert. In der Subgruppe der Patient*innen mit aktiver SPMS  (n = 400) reduzierte sich unter Siponimod das Risiko einer nach 6 Monaten bestätigten Behinderungsprogression (6mCDP) vs. des virtuellen Placebo-Arms (n = 5469) um 42 %  (p < 0,0001) und die mittlere Dauer bis zu einer 6mCDP verlängerte sich um 79 %.6

Etwa 65 % der MS-Patient*innen entwickeln im Krankheitsverlauf kognitive Beeinträchtigungen.8 Die Integrität des Gehirngewebes spielt dabei eine wichtige Rolle für den Erhalt der kognitiven Funktionen.8 „Einen Hinweis auf mögliche neuroprotektive Eigenschaften von Siponimod zeigte eine aktuell publizierte Analyse der EXPAND-Studie, der zufolge Siponimod nachweislich Schädigungen im Hirngewebe reduzieren konnte“, sagte PD Dr. Antonios Bayas, Universität Augsburg. Die Gewebeintegrität, gemessen mittels des Volumens der kortikalen grauen Substanz (cGM), war in der Siponimod-Gruppe signifikant höher (12M: -0,01 vs. -0,60 in der Placebo-Gruppe; p < 0,0001; 24M: -0,39 vs. -1,04, p < 0,0001). Gleiches galt für die Myelinisierung (normal aussehendes Gehirngewebe in M24: 0,001 in der Siponimod-Gruppe versus -0,056 in der Placebo-Gruppe, p = 0,0004; cGM, 0,008 vs. -0.046, p = 0,0141; normal aussehende weiße Substanz: 0,010 vs. -0,056, p = 0,0004).9

„Neben dem Erhalt der physischen Funktionen sind für Patient*innen die kognitiven Fähigkeiten von großer Bedeutung“, so Bayas. „Siponimod kann sich offenbar positiv auf die Integrität der kortikalen grauen Substanz und des Myelins auswirken. Dies kann möglicherweise den nachgewiesenen Erhalt kognitiver Fähigkeiten erklären und das Fortschreiten physischer und kognitiver Symptome bremsen.“

 

 

Über Kesimpta® (Ofatumumab)  

Ofatumumab (OMB157; Kesimpta®) ist ein vollhumaner Anti-CD20-Antikörper, der durch eine monatliche (ab Woche 4)** subkutane Applikation von den Patient*innen‡ selbst verabreicht werden kann.10,11 Ofatumumab zeigte ein vergleichbares Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil zur Erstlinientherapie Teriflunomid.12 Der Antikörper bindet zielgerichtet an das CD20Molekül auf der Oberfläche von B-Zellen, wobei es auf einem unterschiedlichen Epitop andockt als andere Anti-CD20-Antikörper und dadurch eine B-Zell-Lyse und Depletion induziert.13 Der selektive Wirkmechanismus und die subkutane Verabreichung ermöglichen eine spezifische Wirkung auf die B-Zellen in den Lymphknoten, die in der MS-Pathologie eine entscheidende Rolle spielen.14 Ofatumumab (Kesimpta®) ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Patient*innen mit schubförmig verlaufender multipler Sklerose (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung.10

 

Über die ASCLEPIOS-Studien  

Die Studien ASCLEPIOS I und II sind zwei identische, doppelblinde, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studien mit flexibler Dauer (bis zu 30 Monate), in denen die Sicherheit und Wirksamkeit von Ofatumumab 20 mg (monatliche [ab Woche 4]** subkutane Injektionen) im Vergleich zu Teriflunomid 14 mg (einmal täglich orale Tabletten) bei  Erwachsenen mit einer bestätigten Diagnose der aktiven schubförmigen MS untersucht wurden. In die Studien waren 1.882 Patient*innen mit aktiver schubförmiger MS im Alter zwischen 18 und 55 Jahren und einem EDSS-Wert (Expanded Disability Status Scale) zwischen 0 und 5,5 eingeschlossen.12 ASCLEPIOS I und II wurden an über 350 Zentren in  37 Ländern durchgeführt.12

Insgesamt zeigte der vollhumane Antikörper Ofatumumab, der gezielt CD20-positive B-Zellen adressiert, eine überlegene Wirksamkeit sowie ein Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil auf dem Niveau der Erstlinientherapie Teriflunomid.12

 

Über Mayzent® (Siponimod) 

Siponimod ist ein oraler selektiver Modulator des Sphingosin-1-Phosphat-(S1P)-Rezeptors, der selektiv an S1P1- und S1P5-Rezeptoren bindet und dadurch die aus der Peripherie getriebene Entzündung hemmt.15 Zusätzlich bindet Siponimod an ZNS-Zellen, die an remyelinisierenden und neuroprotektiven Prozessen beteiligt zu sein scheinen.16 Erste Ergebnisse anhand von MTR (Magnetization Transfer Ratio)-Untersuchungen deuten darauf hin, dass diese positiven Effekte auf die Myelinisierung und den Erhalt der Plastizitätsreserve  aus Tiermodellen auf SPMS-Patient*innen übertragen werden können.17 Siponimod (Mayzent®) ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Patient*innen mit SPMS mit Krankheitsaktivität, nachgewiesen durch Schübe oder Bildgebung der entzündlichen Aktivität.18

 

Über die EXPAND-Studie19  

Die Studie EXPAND ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-IIIStudie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Siponimod gegenüber Placebo bei SPMS-Patient*innen mit verschiedenem Schweregrad der Behinderung (Expanded Disability Status Scale [EDSS] von 3,0 bis 6,5). Siponimod zeigte darin ein Sicherheitsprofil, das insgesamt mit den bekannten Effekten der S1P-Rezeptor-Modulation konsistent war. Die Ergebnisse der gesamten EXPAND-Studienpopulation (und nicht nur für die Population mit aktiver SPMS, für die Siponimod im Januar 2020 die Zulassung in Europa erhalten hat) ergaben, dass Siponimod das Risiko einer nach 3 Monaten bestätigten Behinderungsprogression signifikant reduzierte (primärer Endpunkt; 21 % Reduktion vs. Placebo,  p = 0,0134).20 Das Risiko einer nach 6 Monaten bestätigten Behinderungsprogression+ konnte Siponimod ebenfalls deutlich verringern (26 % vs. Placebo, p = 0,0058).20 In der Subgruppe der Patient*innen mit aktiver Erkrankung reduzierte Siponimod das Risiko einer nach 3 bzw.  6 Monaten bestätigten Behinderungsprogression+ signifikant um 31 % bzw. 37 % gegenüber Placebo (p = 0,0094 bzw. p = 0,0040).20 In der gesamten EXPAND-Studienpopulation war das T2-Läsionsvolumen im Vergleich zu Placebo um 79 % reduziert.

 

Über Novartis

Novartis denkt Medizin neu, um Menschen zu einem besseren und längeren Leben zu verhelfen. Als führendes globales Pharmaunternehmen nutzen wir wissenschaftliche Innovationen und digitale Technologien, um bahnbrechende Therapien in Bereichen mit großem medizinischen Bedarf zu entwickeln. Dabei gehören wir regelmäßig zu jenen Unternehmen, die weltweit am meisten in Forschung und Entwicklung investieren. Die Produkte von Novartis erreichen global nahezu 800 Millionen Menschen, und wir suchen nach neuen Möglichkeiten, den Zugang zu unseren neuesten Therapien zu erweitern. Weltweit sind bei Novartis rund 110.000 Menschen aus über 145 Nationen beschäftigt.

 

Weitere Informationen finden Sie im Internet unter www.novartis.com.

 

Anmerkungen

**Nach einer Initialdosierung in den Wochen 0, 1 und 2 (bei jeder Applikation 20 mg).

‡ Die erste Injektion sollte unter Anleitung von medizinischem Fachpersonal durchgeführt werden.

 

 

Referenzen

  1. Hauser SL et al. Long-term Safety of Ofatumumab in Patients With Relapsing Multiple Sclerosis. Oral session S14.004 at the American Academy of Neurology (AAN) 2022; April 2–7, 2022; Seattle, WA.
  2. Hauser SL et al. Long-term Efficacy of Ofatumumab in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis. Poster P5.004 presented at the American Academy of Neurology (AAN) 2022; April 2–7, 2022; Seattle, WA.
  3. D’Souza M et al. Effect of Siponimod on Disability Progression as Measured by the Ambulation Score,  a Subscore of the Neurostatus-EDSS: Post hoc Analysis of the EXPAND Trial in SPMS. Poster P6.001 presented at the American Academy of Neurology (AAN) 2022; April 2–7, 2022; Seattle, WA.
  4. He A et al. Timing of high efficacy therapy for multiple sclerosis: a retrospective observational cohort study. Lancet Neurol; 19: 307-316 (2020)
  5. Gärtner J et al. Efficacy and safety of ofatumumab in recently diagnosed, treatment-naive patients with multiple sclerosis: Results from ASCLEPIOS I and II. Multiple Sclerosis Journal. March 2022. doi:10.1177/13524585221078825
  6. Cree B et al. Estimating long-term effect of siponimod on disability progression versus virtual placebo in SPMS using RPSFT model: EXPAND data up to 7 years. Poster P6.004 presented at the American Academy of Neurology (AAN) 2022; April 2–7, 2022; Seattle, WA.
  7. Latimer NR et al. Assessing methods for dealing with treatment switching in clinical trials: A follow-up simulation study. Stat Methods Med Res 2018; 27(3): 765– 784.
  8. Calabrese, M et al.; Cortical lesions and atrophy associated with cognitive impairment in relapsing-remitting multiple sclerosis. Arch Neurol 2009; 66:v1144–1150
  9. Arnold DL et al. Effect of siponimod on magnetic resonance imaging measures of neurodegeneration and myelination in secondary progressive multiple sclerosis: Gray matter atrophy and magnetization transfer ratio analyses from the EXPAND phase 3 trial. Multiple Sclerosis Journal. March 2022. doi:10.1177/13524585221076717
  10. Fachinformation Kesimpta®.
  11. Bar-Or A et al. Onset of B-cell depletion with subcutaneous administration of ofatumumab in relapsing multiple sclerosis: results from the APLIOS bioequivalence study. Poster presentation at the Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ACTRIMS) Forum; February 27–29, 2020; West Palm Beach, FL.
  12. Hauser S et al. Ofatumumab versus teriflunomide in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2020; 383(6): 546–557
  13. Smith P et al. Ofatumumab is a fully human anti-CD20 antibody achieving potent B-cell depletion through binding a distinct epitope. Poster P1143 presented at: ECTRIMS-Kongress, September 2016; London, UK.
  14. Smith P, Huck C, Wegert V et al. Low-dose, subcutaneous anti-CD20 therapy effectively depletes B-cells and ameliorates CNS autoimmunity. Poster P401, presented at ECTRIMS; September 2016; London, UK.
  15. Gergely P et al. The selective sphingosine 1-phosphate receptor modulator BAF312 redirects lymphocyte distribution and has species-specific effects on heart rate. Brit J Pharm 2012; 167: 1035–47.
  16. Behrangi N et al. Mechanism of Siponimod: Anti-Inflammatory and Neuroprotective Mode of Action. Cells 2019; 8(1): 24.
  17. Arnold et al. Impact of siponimod on myelination as assessed by MTR across SPMS subgroups: Post hoc analysis from the EXPAND MRI substudy. Virtuelles ACTRIMS-ECTRIMS-Meeting, September 2020, Poster P0587
  18. Fachinformation Mayzent®.
  19. Kappos L et al. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a doubleblind, randomised, phase 3 study. Lancet 2018 Mar 31; 391(10127): 1263–1273.
  20. Gold R et al. Efficacy of Siponimod in Secondary Progressive Multiple Sclerosis Patients with Active Disease: The EXPAND Study Subgroup Analysis. 35th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, September 2019, P750.

 


Quelle: Novartis Pharma, 28.04.2022 (tB).

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