München (16. Juni 2008) – Daten, die auf den diesjährigen Kongressen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago und der European Hematology Association (EHA) in Kopenhagen vorgestellt wurden, belegen erneut die Wirksamkeit von Lenalidomid (Revlimid®) in der Therapie des multiplen Myeloms (MM) und aggressiv wachsender Non-Hodgkin-Lymphome (NHL). So ermöglicht die fortgesetzte Therapie mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (DEX) bei therapienaiven MM-Patienten ein 2-Jahres-Gesamtüberleben, das dem von Patienten mit autologer Stammzelltransplantation entspricht. Weitere Ergebnisse zeigen, dass eine Monotherapie mit Lenalidomid bei Patienten mit rezidivierenden oder therapierefraktären aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) wirksam ist. Neue Studiendaten zu Azacytidin (Vidaza®) bei myelodysplastischen Syndromen (MDS) belegen eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens durch den demethylierenden Wirkstoff.

Richtungweisende Analyse: Lenalidomid mit hoch- oder niedrig dosiertem DEX?

Eine Studie der Eastern Cooperative Oncology Group (E4A03)1 verglich die Kombination von Lenalidomid mit hoch- oder niedrig dosiertem DEX (RD bzw. Rd) bei 445 neu diagnostizierten MM-Patienten (Intent-to-Treat-Analyse). Obwohl die Patienten im RD-Arm nach vier Therapiezyklen eine höhere Rate an Komplettremissionen (CR) bzw. sehr guten partiellen Remissionen (VGPR) erreichten (52 vs. 42 %; p=0,06), war der Anteil der Patienten, die zwei Jahre überlebten, im Rd-Arm signifikant höher (88 vs. 78 %, p=0,007). Dies war in erster Linie auf das bessere Nebenwirkungsprofil unter niedrig dosiertem DEX im Bezug auf nicht-hämatologische Toxizitäten vom Grad 3 oder höher zurückzuführen. So betrugen die Raten an tiefen Venenthrombosen / Lungenembolien 11 vs. 25 %, an Infektionen / Lungenentzündungen 8 vs. 16 %, und an kardialen Ischämien 0,5 vs. 3 %. Neuropathien traten mit je 2 % in beiden Armen gleich häufig auf.

Eine richtungweisende Analyse der 255 Patienten, die nach vier Monaten ihre jeweilige Kombinationstherapie fortsetzten, ergab, dass das 2-Jahres-Gesamtüberleben im Rd-Arm 93 % betrug, verglichen mit 82 % unter RD (p=0,073). Patienten, die ihre Rd-Therapie weiterführten, erreichten damit ein genau so gutes Ergebnis wie Patienten beider Gruppen, die sich nach vier Monaten einer autologen Stammzelltransplantation unterzogen (2-Jahres-Überleben jeweils 93 %). Die Analyse zeigte zudem, dass Patienten unter der Rd-Therapie ein Gesamtansprechen von 89 %, eine Komplettremissionsrate von 22 % und eine CR/VGPR-Rate von 56 % aufwiesen. Die Ansprechdauer bei diesen Patienten betrug 25 Monate.

Viel versprechende Ergebnisse bei aggressiven Non-Hodgkin Lymphomen

Nachdem Lenalidomid bereits zuvor in kleineren Studien bei langsam- und schnell wachsenden Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) erfolgreich getestet wurde, zeigt jetzt erstmals eine größere Studie, dass es als Monotherapie bei rezidivierenden oder therapierefraktären aggressiven NHL wirksam ist2. Nach mindestens einer vorhergehenden Therapie erhielten die Patienten (Tumorgröße ≥ 2 cm) 25 mg Lenalidomid an den Tagen 1-21 alle 28 Tage. Bei 83 Patienten konnte das Ansprechen evaluiert werden. Ein objektives Ansprechen auf die Behandlung zeigten 29 % der Patienten, wobei 6 % eine Komplettremission, 23 % eine partielle Remission und 19 % eine Stabilisierung der Erkrankung erreichten. Die jeweiligen tumorspezifischen Ansprechraten betrugen 36 % beim Mantelzell-Lymphom, 22 % beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom, 33 % beim follikulären Lymphom (Grad 3) und 50 % beim transformierten Lymphom. Ein Ansprechen wurde auch bei mehrfach vorbehandelten Patienten beobachtet, einschließlich solchen, die bereits Rituximab erhalten hatten.

Vidaza verlängert Überleben bei MDS-Patienten mit höherem Risiko

Nachdem die AZA-001-Studie bereits 2007 gezeigt hatte, dass Azacytidin (AZA) das Gesamtüberleben von MDS-Patienten mit höherem Risiko gegenüber konventionellen Pflegeregimen (CCR) verlängern kann, wurden auf dem ASCO nun die Ergebnisse zum 2-Jahresüberleben vorgestellt3. Sie zeigen, dass nach diesem Zeitraum noch 50,8 % der Patienten unter der Therapie mit AZA am Leben waren, gegenüber 26,2 % in der CCR-Gruppe. Das mediane Gesamtüberleben unter AZA betrug 24,4 Monate, verglichen mit 15 Monaten für die CCR-Behandlung, eine Differenz von 9,4 Monaten. Die Ergebnisse zeigen erstmals, dass das Erreichen einer Komplettremission nicht unbedingt Voraussetzung ist, um eine Überlebensverlängerung bei MDS-Patienten mit höherem Risiko zu erreichen.

Eine weitere Subgruppenanalyse4 der AZA-001-Studie wurde bei MDS-Patienten mit einer –7q-Deletion durchgeführt, die eine besonders schlechte Prognose aufweisen. Im Vergleich zur CCR-Gruppe konnte bei ihnen durch den Einsatz von AZA das Gesamtüberleben auf 13,1 Monate (CCR: 4,6 Monate, p<0,003) verlängert werden. Auch die Rate an Komplettremissionen (27 vs. 4 %, p<0,03) bzw. kompletten und partiellen Remissionen (43 vs. 4 %, p<0,0005) konnte unter AZA signifikant gesteigert werden.

Weiterhin wurde von Pierre Fenaux auf dem EHA ein Vergleich der Therapie mit AZA und niedrig-dosiertem Cytarabin5 vorgestellt. In der o.a. AZA-001-Studie wurde die Entscheidung, welche Therapie in der CCR-Gruppe (best supportive care, niedrig-dosiertes Cytarabin oder intensive Kombinationschemotherapie) gewählt würde, vor der Randomisation durch den Studienarzt getroffen. Dieses Design erlaubt einen methodisch korrekten Vergleich dieser beiden Patientengruppen. Dabei zeigte sich eine Verbesserung des Gesamtüberlebens um 64 % bei Patienten, die Azacitidin (N=45) erhielten, im Vergleich zu Patienten, die im CCR niedrigdosiertes Cytarabin (N=49) erhielten (24,4 Monate vs 15,3 Monate, Hazard Ratio, HR = 0,36; 95 %-Konfidenzintervall 0,20-0,65, p=0,0006).

Literatur

Raijkumar SV et al. ASCO 2008, Abstract 8504

Haioun C et al. EHA 2008, Abstract 0399

List AF et al. ASCO 2008, Abstract 7006

Mufti GJ et al ASCO 2008, Abstract 7033

Fenaux P et al. EHA 2008, Abstract 817

Über Revlimid® (Lenalidomid)

Revlimid® (Lenalidomid) ist ein Vertreter einer neuen Gruppe patentgeschützter immunomodulatorischer pharmakologischer Wirkstoffe, auch IMiDs® genannt. Celgene untersucht Revlimid® auf seine Sicherheit und Wirksamkeit in einer Reihe weiterer hämatologischer und onkologischer Indikationen. Die IMiD®-Pipeline (immunomodulatory drugs), zu der auch Revlimid® gehört, ist durch eine Vielzahl unterschiedlicher Patente geschützt.
Revlimid® ist in den USA, der europäischen Union, der Schweiz und in Argentinien für eine Kombinationstherapie mit Dexamethason bei Patienten mit einem multiplen Myelom zugelassen, die bereits eine Standardtherapie erhalten haben. Darüber hinaus ist Lenalidomid in Verbindung mit Dexamethason in Australien zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom zugelassen, deren Krankheit sich nach einer Therapie verschlimmerte.  Revlimid® ist in den USA, Kanada und Argentinien ebenfalls zugelassen für die Behandlung von transfusionsabhängigen Patienten mit einem myelodysplastischen Syndrom der Risikoklasse „niedrig“ oder „intermediär-1“ bei gleichzeitiger Deletion 5q mit oder ohne weitere zytogenetische Aberrationen.

Informationen zu Vidaza®
Im Mai 2004 wurde Vidaza® von der FDA als erstes Medikament zur Behandlung von Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) zugelassen. Vidaza®, das erste Medikament einer neuen Substanzklasse, der demethylierenden Wirkstoffe, wurde zur Behandlung aller fünf Subtypen der MDS zugelassen, die sowohl Patienten mit geringem als auch mit hohem Risiko einschließen. Diese verschiedenen MDS-Subtypen umfassen: die refraktäre Anämie (RA), eine mit Neutropenie, Thrombozytopenie oder Transfusionsbedarf einhergehende refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS), die refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung (RAEB), die refraktäre Anämie mit vermehrten Blasten in Transformation (RAEB-T) und die chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMML).
Man nimmt an, dass die antineoplastische Wirkung von Vidaza® auf der Hypomethylierung der DNA und einer direkten Toxizität gegenüber abnormen hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark beruht. Die in vitro zur maximalen Inhibition der DNA-Methylierung benötigte Konzentration von Vidaza® führt nicht zu einer starken Hemmung der DNA-Synthese. Die Hypomethylierung kann bewirken, dass die normale Funktion von Genen wieder hergestellt wird, die für die Differenzierung und Proliferation essenziell sind. Der zytotoxische Effekt von Vidaza® führt zum Tod sich rasch teilender Zellen, einschließlich dem von Krebszellen, die auf normale Mechanismen der Wachstumskontrolle nicht mehr ansprechen. Nicht proliferierende Zellen sind gegenüber Vidaza® relativ unempfindlich. Im Januar 2007 wurde Vidaza® zur intravenösen Therapie zugelassen.