PHARMAKOLOGIE

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Prophylaxe und Therapie der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Nieren- oder Lebertransplantatempfängern

Envarsus® – Tacrolimus mit innovativer MeltDose®-Technologie für eine effektive Immunsuppression

Berlin (1. Juli 2016) – Die Verlängerung des Transplantatüberlebens durch Calcineurininhibitoren (CNI) wie Tacrolimus hat maßgeblich zur Erfolgsgeschichte der Organtransplantation beigetragen.1,2 CNI haben ein enges therapeutisches Fenster und Tacrolimus hat daneben noch eine individuell schwankende Bioverfügbarkeit basierend auf schlechter Wasserlöslichkeit. Envarsus® ist das einzige Tacrolimus-Originalprodukt mit MeltDose®-Technologie zur Verbesserung der Tacrolimus-Bioverfügbarkeit. Es wird zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Nieren- oder Lebertransplantatempfängern eingesetzt sowie zur Therapie der Transplantatabstoßung bei Erwachsenen, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweisen.3 Envarsus® wurde mit der innovativen MeltDose®-Technologie als retardierte Tacrolimus-Formulierung zur einmal täglichen oralen Gabe entwickelt. Aufgrund der besonderen Galenik ist das pharmakokinetische Profil von Envarsus® stabiler als bei den konventionellen Tacrolimus-Formulierungen.4

Envarsus® – das Original mit MeltDose®-Technologie

Die Formulierung von Envarsus® basiert auf der patentierten MeltDose®-Technologie. Bei diesem Verfahren wird die Partikelgröße von Arzneistoffen auf Einzelmolekülgröße reduziert, was die Löslichkeit und somit die orale Bioverfügbarkeit der Arzneistoffe deutlich steigert. Tacrolimus wird in dieser gut löslichen MeltDose®-Formulierung in die retardierende Tablettenmatrix integriert.4,5 Envarsus® verbindet damit die pharmakokinetischen Vorteile der MeltDose®-Technologie mit denen einer retardierten Wirkstofffreisetzung: Tacrolimus steht so in einer Galenik zur Verfügung, die nach oraler Gabe eine verlängerte Resorption und hohe Bioverfügbarkeit sowie ein flacheres pharmakokinetisches Profil besitzt. Aufgrund seiner verlängerten Freisetzung muss Envarsus® nur einmal täglich verabreicht werden.4

Geringere Peak-to-trough-Fluktuation, geringere maximale Wirkstoffspiegel, geringere Dosis bei einmal täglicher Einnahme

Envarsus® repräsentiert eine eigenständige Entwicklung und hat daher ein umfangreiches Studienprogramm bei nieren- und lebertransplantierten Patienten durchlaufen. Hierbei wurde eine effektive Immunsuppression bei verbesserter Löslichkeit und Bioverfügbarkeit für die Therapie bestätigt.4,6-16

In verschiedenen Phase-II-Studien bei Patienten mit Nieren- und Lebertransplantation konnte für Envarsus® ein flacheres pharmakokinetisches Profil im Vergleich zur Standardtherapie mit Prograf® gezeigt werden. Während die Exposition und die Talspiegel beider Substanzen vergleichbar waren, traten unter Envarsus® niedrigere Spitzenkonzentrationen (Cmax) auf. Der reduzierte maximale Wirkstoffspiegel könnte das Risiko von CNI-induzierten Nebenwirkungen reduzieren. Außerdem war die Peak-to-trough-Fluktuation geringer als unter Prograf®. Die Studienergebnisse ergaben eine vergleichbare Wirksamkeit von Envarsus® und Prograf®. Bei einer Behandlung mit Envarsus® wird jedoch eine niedrigere Dosis benötigt als unter Prograf®.4,6-12 2

Frühes Erreichen des therapeutischen Fensters bei de-novo-Patienten

Bei einmal täglicher Einnahme von Envarsus® erreichen de-novo-Patienten früh das therapeutische Fenster. Ergebnisse einer großen Phase-III-Studie weisen bereits auf eine initial gute Resorption bei ne novo auf Envarsus® eingestellten nierentransplantierten Patienten hin. Die angestrebten Zielspiegel wurden unter Envarsus® früh erreicht. In dieser randomisierten, prospektiven und doppelblinden Doppel-Dummy-Studie wurden erwachsene de novo nierentransplantierte Patienten über 24 Monate entweder auf Envarsus® (n = 268) oder Prograf® (n = 275) randomisiert. Die Bioverfügbarkeit war durchweg besser als unter Prograf®. Bei der Behandlung mit Envarsus® war eine um 14,3 % geringere kumulative Gesamtdosis über 12 Monate nötig.

Geringere Tagesdosis bei Umstellungspatienten

Bei der Gabe von Envarsus® ist bei Umstellungspatienten eine deutlich geringere Tagesdosis im Vergleich zur Standardtherapie mit konventionellen Tacrolimus-Formulierungen nötig, wie die MELT-Studie zeigte.15 In dieser prospektiven, multizentrischen, randomisierten, Open-label-Phase-III-Studie wurde bei stabil eingestellten nierentransplantierten Patienten nach Randomisierung die Therapie entweder auf Envarsus® umgestellt oder es wurde die Behandlung mit Prograf® fortgeführt (n = 162 in jeder Gruppe). Nach der Umstellung war die mittlere Tacrolimus-Tagesdosis in der Envarsus®-Gruppe signifikant reduziert, in der Vergleichsgruppe nur geringfügig. Während des 12-monatigen Studienverlaufs lag die Tagesdosis im Durchschnitt in der Envarsus®-Gruppe um 19,6 % und in der Prograf®-Gruppe um 3,6 % niedriger als die Ausgangsdosis. Envarsus® ermöglichte aufgrund seiner höheren Bioverfügbarkeit in diesem Studienkollektiv eine um ca. 20 % geringere Tacrolimus-Dosis, ohne dass Wirkungs- und Sicherheitseinbußen beobachtet wurden.15

Flacheres pharmakokinetisches Profil im Vergleich zu konventionellen Tacrolimus-Formulierungen

In der offenen, prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie mit Crossover-Design ASTCOFF wurde erstmals das pharmakologische Verhalten aller drei derzeit auf dem Markt verfügbaren oralen Tacrolimus-Original-Formulierungen (einmal täglich Envarsus® vs. zweimal täglich Prograf® vs. einmal täglich Advagraf®) bei 31 stabilen Nierentransplantationspatienten unter Steady-State-Bedingungen verglichen. Die Gabe von Envarsus® war im Vergleich zu den beiden anderen Tacrolimus-Formulierungen mit einer um 30 % niedrigeren Fluktuation zwischen Spitzen- und Talspiegeln am Tag sowie einer längeren Zeitdauer bis zum Erreichen des höchsten Plasmaspiegels verbunden. Berechnungen bei Patienten, die von Prograf® auf Advagraf® umgestellt wurden, unterstützen bei Therapieumstellung eine Dosiserhöhung um 8 %. Demgegenüber wird für Patienten, die von Prograf® oder Advagraf® auf Envarsus® umgestellt werden, von den Autoren dieser Studie eine Senkung der Tages-Gesamtdosen um 30 % bzw. 36 % empfohlen.16

Besserung von Tacrolimus-induziertem Tremor nach Umstellung auf Envarsus®

Wegen der Grunderkrankung und der gleichzeitigen Behandlung der Patienten mit einer Vielzahl anderer Arzneimittel lässt sich das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva häufig nicht genau feststellen. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter Tacrolimus (Auftreten bei > 10 % der Patienten) sind Tremor, Niereninsuffizienz, hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie, Infektionen, Hypertonie und Schlafstörungen.3

Das Auftreten eines Tacrolimus-induzierten Tremors kann die Patienten stark belasten. Der genaue Auslösemechanismus des Tremors ist noch unbekannt. Man hat beobachtet, dass der Tremor oft zum Zeitpunkt der Spitzenkonzentration von Tacrolimus im Blut auftritt und nach einer Dosisreduktion wieder abnimmt. In der offenen, prospektiven, multizentrischen Phase-IIIb-Studie STRATO wurde bei 38 stabilen nierentranplantierten Patienten erstmals in einer klinischen Studie nachgewiesen, dass sich ein Tacrolimus-induzierter Hand-Tremor nach der Konversion von Prograf® auf Envarsus® bessern kann. Bei der Mehrheit der Patienten trat nach der Umstellung eine subjektive und objektive Besserung auf, die sich positiv auf die Lebensqualität sowie auf körperliche und psychosoziale Fähigkeiten auswirkte. Diese Besserung könnte eine Folge des flacheren pharmakokinetischen Profils von Envarsus® sein, bei dem geringere Spitzenspiegel auftre-ten.17

„Schnelle Metabolisierer“ könnten von den geringeren Spitzenspiegeln unter Envarsus® profitieren

Eine flachere Pharmakokinetik könnte auch für sogenannte schnelle Tacrolimus-Metabolisierer von Vorteil sein. Man unterscheidet Patienten, die Tacrolimus schnell, intermediär bzw. langsam metabolisieren. Unter-schiedliche Metabolisierer können über die C/D-Ratio identifiziert werden. Dabei wird das Verhältnis des Tacrolimus-Talspiegels zur Tacrolimus-Tagesdosis (C/D-Ratio = Serumtalspiegel in ng/ml dividiert durch Tacrolimus-Tagesdosis in mg) als ein Indikator für die Verstoffwechselungsgeschwindigkeit verwendet. In einer Untersuchung an der Universitätsklinik Münster lag die C/D-Ratio der schnellen Metabolisierer bei < 1,05. Schnelle Metabolisierer neigen zu erhöhten Spitzenspiegeln. Das kann das Risiko von CNI-assoziierten Nebenwirkungen verstärken. 3

In einer Analyse von 311 nierentransplantierten Patienten, die mit konventionellem Tacrolimus in Kombination mit Prednisolon behandelt wurden, wiesen schnelle Metabolisierer im Vergleich zu den langsamen über 24 Monate hinweg niedrigere geschätzte glomeruläre Filtrationsraten (eGFR) auf. Sie wurden häufiger nierenbiopsiert (p = 0,006) bei einer höheren Inzidenz von CNI-Nephrotoxizität (p = 0,015) sowie BK-Virus (humanes Polyomaviraus 1)-assoziierter Nephropathie (p = 0,024).18

Die Chiesi Gruppe

Chiesi Farmaceutici S.p.A. ist ein forschendes, internationales, privat geführtes Pharma-Unternehmen mit Hauptsitz in Parma, Italien. Chiesi widmet sich der Forschung, der Entwicklung und dem Vertrieb innovativer verschreibungspflichtiger, therapeutischer Produkte in den Bereichen Atemwegserkrankungen, Neonatologie, Transplantationsmedizin sowie seltene Erkrankungen. Das 1935 gegründete Unternehmen beschäftigt heute über 4.500 Mitarbeiter in weltweit 26 Tochtergesellschaften und vertreibt seine Produkte in über 70 Ländern. Im Jahr 2015 konnte ein Umsatz von 1,467 Mrd. Euro erzielt werden.

Die Chiesi GmbH in Deutschland

Die Chiesi GmbH mit ihrem Sitz in Hamburg beschäftigt in Deutschland insgesamt 300 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter im Innen- und Außendienst. Als eine der größten Vertriebsgesellschaften von Chiesi erwirtschaftete sie im Jahr 2015 einen Umsatz von insgesamt 129 Mio. Euro. Chiesi unterstützt alle an der Versorgung der Patienten Beteiligten darin, diesen ein besseres Leben zu ermöglichen und engagiert sich in der Gestaltung und Fortentwicklung des Gesundheitssystems. 2016 wurde Chiesi erneut vom TOP Employers Institute als Top Arbeitgeber ausgezeichnet.

Literaturverweise

1. Matas AJ et al. Am J Transplant 2013; 13: 11
2. Denton MD et al. Lancet 1999; 353(9158): 1083–1091
3. Fachinformation Envarsus® 0,75 mg/1 mg/4 mg Retardtabletten; Stand: 12/2014
4. Grinyó JM, Petruzzelli S. Expert Rev Clin Immunol 2014; 10(12): 1567–1579
5. Nigro V et al. Am J Transplant 2013; 13(S5): 339
6. Polvino WJ et al. Poster presented at American Transplant Congress (ATC) 2012, June 2–6th 2012, Boston (USA)
7. Gaber AO et al. Transplantation 2013; 96(2): 191–197
8. Alloway RR et al. Poster presented at American Society of Transplantation (AST) meeting 2008, May 31th–June 4th 2008, Toronto (Canada)
9. Alloway RR et al. Poster presented at American Transplant Congress (ATC) 2011, April 30th–May 4th 2011, Philadelphia (USA): abstract 1106
10. Mulgaonkar S et al. Poster presentet at 3rd ESOT and AST Joint Meeting 2014, October 16–19th 2014, Madrid, Spain
11. Alloway RR et al. Liver Transplant 2014; 20: 564–575
12. Feng S et al. Poster presented at American Transplant Congress (ATC) 2012, June 2–6th 2012, Boston (MA)
13. Budde K et al. Am J Transplant 2014; 14: 2796–2806
14. Bunnapradist S et al. Poster presented at American Transplant Congress (ATC) 2015, May 2nd–6th 2015, Philadelphia (USA), poster 322
15. Bunnapradist S et al. Am J Transplant 2013; 13: 760–769 4
16. Tremblay S et al. Presented at European Society for Organ Transplantation (ESOT) 2015, September 13th–16th 2015, Brussels (Belgium), BO416
17. Langone A et al. Clin Transplant 2015; 29: 796–805
18. Thölking G et al. PLoS One 2014; 9(10): e111128. doi:10.1371/journal.pone.0111128

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• Factsheet: Envarsus® im Profil – Tacrolimus mit MeltDose®-Technologie – Fact Sheet_Envarsus.pdf ( 392.89 KB )

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Basisinformation

Envarsus® 0,75 mg Retardtabletten, Envarsus® 1,0 mg Retardtabletten, Envarsus® 4,0 mg Retardtabletten.

Wirkstoff: Tacrolimus. Zus.: Jede Retardtablette enthält 0,75 mg/1,0 mg/4,0 mg Tacrolimus (als Monohydrat), sonst. Best.: Hypromellose, Lactose-Mono-hydrat, Macrogol 6000, Poloxamer 188, Magnesiumstearat, Weinsäure (E334), Butylhydroxytoluol (E321), Dimeticon 350. Anw.: Prophylaxe der Transplantatabstoßung b. erwachsenen Nieren- od. Lebertransplantatempfängern. Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, b. erwachsenen Patienten.

Gegenanz.: Überempfindlichkeit gegen einen d. Bestandteile u. sonstige Makrolide.

Nebenwirkungen: Tacrolimus verringert die körpereigenen Abwehrmechanismen und kann die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen. Schwerwiegende Nebenw. einschließl. allergische u. anaphylaktische Reakt. können auftreten. Über gutartige u. bösartige Tumoren wurde nach Behandlung mit Envarsus berichtet.

Sehr häufig: erhöhte Blutzuckerspiegel, Diabetes mellitus, erhöhte Kaliumkonz. im Blut, Schlafstörungen, Zittern, Kopfschmerzen, erhöhter Blutdruck, anormale Leberfunktions-tests, Durchfall, Übelkeit, Nierenbeschwerden.

Häufig: geringere Anzahl v. Blutkörperchen, erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen, Veränd. der Anzahl roter Blutkörperchen, verringerte Konz. v. Magnesium, Phosphat, Kalium, Calcium od. Natrium im Blut, Flüssigkeitsüberlastung, erhöhte Harnsäure- od. Fettspiegel im Blut, verringerter Appetit, erhöhte Blutsäurewerte, andere Veränderungen der Blutsalze, Angsterscheinungen, Verwirrtheit u. Desorientiertheit, Depression, Stimmungsschwankungen, Alpträume, Halluzinationen, psychiatrische Erkrankungen, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Kribbeln u. Taubheitsgefühl (manchmal schmerzhaft) in Händen u. Füßen, Schwindelgefühle, Schreibstörungen, Erkrankungen des Nervensystems, verschwommenes Sehen, verstärkte Lichtempfindlichkeit, Augenerkrankungen, Ohrensausen, verringerte Durchblutung d. Herzgefäße, beschleunigte Herzfrequenz, Blutungen, teilweiser od. vollständiger Verschluss v. Blutgefäßen, herabgesetzter Blutdruck, Kurzatmigkeit, Veränderungen des Lungengewebes, Flüssigkeitsansammlung um die Lunge, Rachenentzündungen, Husten, grippeartige Symptome, Magenprobleme wie Entzündung od. Geschwüre in Verb. mit Bauchschmerzen od. Durchfall, Magenblutung, Entzündung od. Geschwür im Mund, Flüssigkeitsansammlung im Bauch, Erbrechen, Bauchschmerz, Verdauungsstörungen, Verstopfung, Darmgase, Blähungen, weiche Stühle, Erkrankungen d. Gallenwege, Gelbfärbung d. Haut infolge v. Lebererkrankungen, Schädigung des Lebergewebes u. Leberentzündungen, Juckreiz, Aus-schlag, Haarausfall, Akne, verstärktes Schwitzen, Gelenkschmerzen, Schmerzen in Gliedmaßen u. Rücken, Muskelkrämpfe, beeinträchtigte Nierenfunktion, verringerte Harnbildung, eingeschränktes od. schmerzhaftes Harnlassen, allg. Schwäche, Fieber, Flüssigkeitsansammlung im Körper, Schmerzen u. Beschwerden, erhöhte Blutspiegel d. alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme, gestörtes Temperaturempfinden, unzureichende Funktion des transplantierten Organs.

Gelegentlich: Veränderungen d. Blutgerinnung, Verringerung d. Anzahl aller Blutkörperchen, Dehydrierung, Unfähigkeit zu urinieren, auffällige Ergebnisse in Blutuntersuchungen: verringerte Eiweiß- od. Zuckerwerte, erhöhte Phosphatspiegel, Erhöhung d. Lactatdehydrogenasekonz., Koma, Hirnblutungen, Schlaganfall, Lähmung, Gehirnerkrankungen, Sprachstörungen, Gedächtnisprobleme, Linsentrübung, vermindertes Hörvermögen, unregelmäßiger Herzschlag, Herzstillstand, verminderte Herzleistung, Herzmuskelerkrankungen, Herzmuskelvergrößerung, starkes Herzklopfen, abnormales EKG, abnormale Herz- u. Pulsfrequenz, Blutgerinnsel in Arm- od. Beinvene, Schock, Atembeschwerden, Erkrankungen d. Atemwege, Asthma, Darmverschluss, erhöhte Blutamylasewerte, Rückfluss des Mageninhalts in den Rachen, verlangsamte Magenentleerung, Hautentzündungen, brennendes Gefühl unter Sonneneinwirkung, Gelenkerkrankungen, Menstruationsschmerz u. abnorme Regelblutungen, Multiorganversagen, grippeartige Erkrankung, erhöhte Empfindlichkeit gegen Wärme u. Kälte, Druckgefühl auf der Brust, Zittrigkeit od. Krankheitsgefühl, Gewichtsverlust.

Selten: geringfügige Blutungen in Ihrer Haut durch Blutgerinnsel, erhöhte Muskelsteifigkeit, Blindheit, Taubheit, Flüssigkeitsansammlung um das Herz, akute Atemlosigkeit, Zystenbildung in der Bauchspeicheldrüse, Durchblutungsstörungen in d. Leber, schwere Erkrankung mit Blasenbildung (Haut, Mund, Augen, Geschlechtsorgane), verstärkter Haarwuchs, Durst, Stürzen, Beklemmung im Brustbereich, verringerte Beweglichkeit, Geschwüre.

Sehr selten: Muskelschwäche, abnorme Befunde b. Ultraschalluntersuchungen des Herzens, Leberversagen, schmerzhaftes Harnlassen mit Blut im Urin, Zunahme des Fettgewebes. Häufigkeit nicht bekannt: Fälle v. Erythroblastopenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie.

Verschreibungspflichtig. Stand: Juli 2015. Chiesi GmbH, Hamburg

Quelle: Chiesi, 01.07.2016 (tB).