Die erste Erwähnung biopharmazeutischer Folgeprodukte mit patentfreiem Wirkstoff erfolgte in dem im Jahr 1998 veröffentlichten „Concept Paper on the development of a Committee on Proprietary Medicinal Products (CPMP) Guideline on comparability of biotechnology-derived products“ (EMEA/CPMP/BWP/1113/98). Zwei Jahre später wurde die erste Version der „Note for Guidance on comparability of medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substances” (EMEA/CPMP/BWP/3207/00) veröffentlicht. In diesem Dokument wurde der Begriff „multi-source“ eingeführt, der allerdings umstritten war, weil Innovatoren, die ihren etablierten Produktionsprozess modifizierten, in dieselbe Kategorie fallen würden wie ein neuer Hersteller. Der im Titel des Dokuments enthaltene Begriff „comparability“ schien sich allerdings zu etablieren.

Weitere zwei Jahre später folgte ein Anhang zu EMEA/CPMP/BWP/3207/00 mit dem Titel „Annexes on non-clinical and clinical considerations“ (EMEA/CPMP/3097/02). Dieser Entwurf, in dem der Begriff „multi-source“ durch „similar“ ersetzt wurde, enthielt genauere Angaben zu den präklinischen und klinischen Anforderungen für den Zulassungsantrag biologischer Folgeprodukte. Auch dem Thema Immunogenität wurde ein eigener Abschnitt gewidmet. EMEA/CPMP/BWP/3207/00/Rev.1 trat schließlich im Dezember 2003 unter dem Titel „Guideline on Comparability of Medicinal Products containing Biotechnology-derived Proteins as Active Substance – Quality Issues” in Kraft. EMEA/CPMP/3097/02/Final wurde im Juni 2004 als „Note for Guidance on Comparability of Medicinal Products containing Biotechnology-derived Proteins as Drug Substance – Non-Clinical and Clinical Issues” rechtswirksam.

Eine weitere Leitlinie, die in diesem Zusammenhang von Interesse ist, ist die bereits erwähnte „Note for Guidance on biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process“ (EMEA/CPMP/ICH/5721/03). Obgleich sich diese Leitlinie auf von Originalherstellern durchgeführte Änderungen im Herstellungsprozess bezieht, sind die Schritte zum Nachweis der Komparabilität auf neue Hersteller ebenso anwendbar.

Biosimilare Arzneimittel vs Generika –
zwei unterschiedliche Bezeichnungen für zwei unterschiedliche Begriffe

Im Dezember 2001 trat die Richtlinie 2001/83/EG zur „Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel“ in Kraft, die eine Reihe europäischer Einzelbestimmungen zusammenführte und damit dem europäischen Arzneimittelrecht zu größerer Übersichtlichkeit verhalf. Hinsichtlich der Zulassung chemischer Generika führt Artikel 10 Absatz 1 dieser Richtlinie aus, dass Anträge generell keine toxikologischen, pharmakologischen bzw. klinischen Daten beinhalten müssen, wenn das Arzneimittel im Wesentlichen einem Arzneimittel gleicht („essentially similar“), das in einem Mitgliedstaat oder innerhalb der EU bereits zugelassen bzw. in Verkehr gebracht wurde oder wenn die Bestandteile des Arzneimittels allgemein medizinisch verwendet werden („well established medicinal use“). Biologische Folgeprodukte finden in dieser Richtlinie noch keine Erwähnung.

In Richtlinie 2003/63/EG Teil II Absatz 4, die im Jahr 2003 als Anhang I zu Richtlinie 2001/83/EG veröffentlicht wurde, wird erstmals der Begriff „similar biological medicinal product“ verwendet und eingeräumt, dass diese von den herkömmlichen generischen Arzneimitteln abzugrenzen sind, die als „essentially similar medicinal products, i.e., generics“ bezeichnet wurden.

In Richtlinie 2004/27/EC zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG wurde schließlich auf den Begriff „essential similarity“ vollkommen verzichtet, und an seine Stelle traten die Begriffe, „generic medicinal product“ und „similar biological medicinal product“. Artikel 10, Absatz 4 lautet: „Erfüllt ein biologisches Arzneimittel, das einem biologischen Referenzarzneimittel ähnlich ist, die in der Definition von Generika enthaltenen Bedingungen nicht, weil insbesondere die Rohstoffe oder der Herstellungsprozess des biologischen Arzneimittels sich von dem des biologischen Referenzarzneimittels unterscheiden, so sind die Ergebnisse geeigneter vorklinischer oder klinischer Versuche hinsichtlich dieser Bedingungen vorzulegen. Die Art und Anzahl der vorzulegenden zusätzlichen Daten müssen den relevanten Kriterien des Anhangs I und den diesbezüglichen detaillierten Leitlinien entsprechen.“

Einige dieser Leitlinien liegen bereits vor. Seit Oktober 2005 ist die „Guideline on Similar Biological Medicinal Products“ (EMEA/CHMP/437/04) in Kraft, die das Konzept biosimilarer Arzneimittel erklärt, die Auswahl des Referenzprodukts ausführt und Verweise auf vertiefende Leitlinien, etwa zu den Qualitätsanforderungen für Biosimilars oder zu Aspekten ihrer präklinischen und klinischen Entwicklung enthält. Diese Leitlinie wird auch als „overarching guideline“ bezeichnet.

Die „Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Non-Clinical and Clinical Issues” (EMEA/CHMP/42832/05), die im Februar 2006 vom CHMP verabschiedet wurde und mit Juni 2006 in Kraft getreten ist, fasst die generellen Anforderungen in Bezug auf präklinische und klinische Studien zusammen.

Angesichts der Verschiedenartigkeit der einzelnen biologischen Arzneimittel enthält die letztgenannte Leitlinie produktspezifische Anhänge, die unter Berücksichtigung der spezifischen Merkmale jedes Arzneimittels festlegen, welche präklinischen und klinischen Studien für die Zulassung jeweils erforderlich sind. Für den in Omnitrope enthaltenen Wirkstoff Somatropin etwa liegt die “Guidance on Similar Biological Medicinal Products Containing Somatropin” (EMEA/CHMP/94528/05) seit Februar 2006 vor und ist mit 1. Juni 2006 in Kraft getreten. Gleiches gilt für die Leitlinien für Insulin (EMEA/CHMP/32775/2005) und Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) (EMEA/CHMP/31329/2005). Die Leitlinie für Erythropoetin wurde mit 1. Juli 2006 rechtswirksam (EMEA/CHMP/94526/2005).

Aus dieser Abfolge wird deutlich, dass die Ausarbeitung der regulatorischen Grundlagen für die Entwicklung und Herstellung biologischer Folgeprodukte einen Zeitraum von rund 6 Jahren beanspruchte. Im Gegensatz zu den USA und Japan, wo eine spezifische Gesetzgebung zum Zulassungsweg für biologische Folgeprodukte noch aussteht, hat Europa 2004 weltweit erstmals gesetzliche Bestimmungen für die Zulassung biologischer Folgepräparate verabschiedet und deren Zulassung damit erstmals ermöglicht.

Qualitätsvergleich

Fragen zur Qualität sind in der „Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Quality Issues” (EMEA/CHMP/49348/05) zusammengefasst, die im Februar 2006 vom CHMP verabschiedet wurde und mit Juni 2006 in Kraft getreten ist. Anhand geeigneter, dem letzten Stand der Forschung entsprechender und validierter analytischer Methoden sind sowohl Wirkstoff als auch Fertigarzneimittel des Folge- und Referenzprodukts einem Qualitätsvergleich hinsichtlich ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften, ihrer biologischen Aktivität und ihres Verunreinigungsprofils zu unterziehen. Nur wenn hier Similarität gezeigt werden kann, kann an ein eingeschränktes präklinisches und klinisches Prüfprogramm gedacht werden. Similarität bedeutet, dass beide Produkte in ihren wesentlichen physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften sowie die Nebenproduktprofile in höchstem Maße vergleichbar sind – etwa in dem Ausmaß, wie es auch der zugelassenen Chargenvariabilität des Referenzproduktes entspricht. Art und Umfang der präklinischen und klinischen Datenanforderungen sind von den Ergebnissen dieses Vergleichs abhängig. In jedem Fall hat das Zulassungsdossier eines biologischen Folgeprodukts einen vollständigen Qualitätsteil (Modul 3) zu enthalten.

Grundsätzlich ist das Konzept eines „similar biological medicinal product“ auf jedes biologische Arzneimittel anwendbar. In der Praxis jedoch hängt der Erfolg dieses Entwicklungsansatzes davon ab, ob man gemäß den für den jeweiligen Wirkstoff zur Verfügung stehenden analytischen Methoden in der Lage ist, das Produkt so genau zu charakterisieren, dass die „biologische Similarität“ nachgewiesen werden kann.

Quelle: Pressekonferenz der Firma Sandoz zum Thema „Biosimilars am Start – Wege aus der Kostenfalle der modernen Medizin?“ am 27.11.2008 in Berlin.