Envarsus® – neue Real-World-Daten mit dem retardierten Tacrolimus mit MeltDose®-Technologie zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Leber- und Nierentransplantation

 

Hamburg (11. Dezember 2018) – Die immunsuppressive Therapie nach allogener Organtransplantation mit Tacrolimus ist klinischer Standard. Das retardierte TacrolimusPräparat Envarsus® weist ein verändertes pharmakokinetisches Profil mit verbesserter Bioverfügbarkeit auf, was zu stabilen, flacheren Wirkstoffspiegeln im Blut führt.1 Erfahrungen im Praxisalltag mit diesem Tacrolimus-Präparat nach Leber- und Nierentransplantation unterstreichen die Ergebnisse klinischer Studien zu Wirksamkeit und Sicherheit.2-4 Auf einer Pressekonferenz von Chiesi anlässlich der 27. Jahrestagung der Deutschen Transplantationsgesellschaft (DTG) in Berlin stellten Experten aktuelle Real-World-Daten vor und berichteten von ihren bisherigen Erfahrungen mit der Neueinstellung und Umstellung auf Envarsus® bei Nieren- und Lebertransplantierten.

 

Immunsuppression bei Leber-Tx mit retardiertem Tacrolimus zur Minimierung der Dosis

„Die Lebertransplantation ist erst seit 1982 das akzeptierte Standardverfahren bei akuter und chronischer Leberinsuffizienz“, erklärte Prof. Dr. med. Kerstin Herzer, Essen. Dabei habe der Einsatz von Calcineurininhibitoren (CNI) als Basis der immunsuppressiven Therapie zu einer erheblichen Verbesserung des Transplantatüberlebens geführt: zunächst Ciclosporin, dann das wirksamere Tacrolimus. Zudem würden heute die CNI auch mit Mycophenolatmofetil (MMF), mTOR-Inhibitoren und Kortikosteroiden kombiniert. „Aber auch in Zukunft wird eine Immunsuppression nach Organtransplantation nicht verzichtbar sein. Die Medikamente müssen bereits heute höchsten Ansprüchen genügen und viel mehr leisten, als nur die Abstoßung zu verhindern“, betonte Herzer.

Die CNI gelten inzwischen als Goldstandard bei der Immunsuppression, führend sei hierbei Tacrolimus. „Problematisch ist jedoch bei Tacrolimus das enge therapeutische Fenster“, gab Herzer zu bedenken. Grund hierfür sei vermutlich die geringe Resorption des Wirkstoffs und seine schlechte Bioverfügbarkeit, die zu Unterimmunsuppression mit der Gefahr der Abstoßung oder zu Überimmunsuppression mit Nephro- und Neurotoxizität führen könne – hinzu komme eine hohe intraindividuelle Variabilität der Wirkstoffspiegel. „Aber wegen der Toxizität die Tacrolimus-Dosis durch Kombinationen mit anderen Wirkstoffen immer weiter zu minimieren, stößt irgendwann an Grenzen. Daher setzen wir zunehmend häufig Tacrolimus in retardierter Form ein, das nur einmal am Tag gegeben werden muss“, erklärte Herzer. „Das retardierte Tacrolimus-Präparat Envarsus® mit veränderter Galenik (MeltDose®-Technologie) und erhöhter Bioverfügbarkeit hat sich hier als praktikabel erwiesen“, so Herzer weiter.

 

MeltDose®-Technologie für stabile Wirkstoffspiegel1

Beim MeltDose®-Verfahren wird der Wirkstoff zunächst geschmolzen und auf Trägermoleküle aufgesprüht, was zu einer kontrollierten Agglomeration führt. Das entstandene Granulat wird dann in Tablettenform weiterverarbeitet. Das Ergebnis ist eine 1-mal täglich einzunehmende Tablette mit höherer oraler Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs. Durch diese spezielle Technologie  weist Envarsus® ein stabiles, flacheres pharmakokinetisches Profil mit niedrigeren Spitzenspiegeln und einer geringeren Fluktuation auf im Vergleich zu einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung (2-mal tgl.) bzw. konventionell retardiertem Tacrolimus (1-mal tgl.). Diese pharmakokinetischen Vorteile gelten sowohl für leber- als auch für nierentransplantierte Patienten.1,2 „Die Tacrolimus-Dosis kann mit Envarsus® im Vergleich zur 2-mal täglichen Formulierung etwa um 30 % – mit dem Umrechnungsfaktor 0,7 : 1 – reduziert werden. Die Studien zeigen, dass wir mit diesem Tacrolimus-Präparat weniger Wirkstoff applizieren müssen, um den Patienten den Schutz zu geben, den sie benötigen“, betonte Herzer. Insbesondere die niedrigeren Spitzenspiegel von Envarsus® würden für Patienten die Chance auf weniger CNI-induzierte Nebenwirkungen bedeuten, so Herzer. Eine Studie zur Umstellung von Tacrolimus 2-mal täglich auf Envarsus® bei Lebertransplantierten ergab zudem stabile Leber- sowie Nierenwerte.2

 

Real-World-Daten – mit Envarsus® kann auch in der Praxis die Tacrolimus-Dosierung gesenkt werden

Dass sich die Daten der kontrollierten Studien auch in den Erfahrungen des Praxisalltags wiederfinden lassen, bestätigen erste Ergebnisse einer Analyse von 170 Leber-Tx-Patienten  am Essener Transplantationszentrum, die auf Envarsus® umgestellt worden waren, berichtete Herzer.6 Diese Real-World-Studie untersucht die Verträglichkeit dieses CNI nach Leber-Tx sowohl bei den sogenannten „Fast Metabolizern“, die hohe Tacrolimus-Dosen für das Erreichen des Zielspiegels benötigen, als auch den „Slow Metabolizern“, bei denen eine geringere Dosis ausreichend ist.6 Zur Abschätzung der Tacrolimus-Metabolisierungsgeschwindigkeit wurde die C/D-Ratio herangezogen, die sich aus dem gemessenen Tacrolimus-Talspiegel bezogen auf die täglich verabreichte Tacrolimus-Dosis (ng/ml*1/mg) errechnet. „Da Fast Metabolizer sehr hohe Tacrolimus-Dosen benötigen, ist bei ihnen das Risiko für Nebenwirkungen entsprechend erhöht“, erklärte Herzer.

Laut Herzer war die häufigste Indikation zur Umstellung auf Envarsus® die Verminderung von CNI-induzierten nephro- und neurotoxischen Nebenwirkungen.7 Für die aktuelle Auswertung hatten alle Patienten einen Beobachtungszeitpunkt von sechs Monaten erreicht. Die Analyse habe ergeben, dass sowohl die Leberwerte (GOT, GPT, γGT, Bilirubin) als Maß der Transplantatfunktion als auch die Nierenfunktion (Serum-Kreatinin) aller Patienten stabil waren.7 Teilweise hätten sich zu Baseline erhöhte Kalium- und Cholesterin-Werte sogar signifikant verbessert, ergänzte Herzer.6 Bei fast der Hälfte der Patienten mit schneller Metabolisierungsrate konnte die Tacrolimus-Dosis mit Envarsus® um bis zu 20 % reduziert werden – zusätzlich zur bereits durch die Umstellung ermöglichten Dosis-Reduktion. Schlaf- und Konzentrationsstörungen sowie Tremor hatten sich bei allen Patienten im Verlauf nach der Umstellung gebessert.6 Herzer resümierte: „In unserer Analyse hatte die Umstellung auf Envarsus® keinen negativen Einfluss auf die Leber- und Nierenfunktion. Die Reduktion der täglichen TacrolimusDosis hat das Risiko für Tacrolimus-induzierte Nebenwirkungen vermindert und die Verträglichkeit im Langzeitverlauf verbessert.“6,7 „Für die überwiegende Mehrheit der Patienten, die  für Tacrolimus infrage kommen, wäre Envarsus® mit seiner modernen Formulierung geeignet“, betonte Herzer abschließend.

 

Bei Nieren-Tx sind höhere Tacrolimus-Wirkstoffspiegel notwendig

„Bei der Nierentransplantation gibt es generell mehr immunologische Probleme als bei der Lebertransplantation. Daher werden auch höhere Dosen der immunsuppressiven Medikamente eingesetzt, um höhere Wirkstoffspiegel zu erreichen“, erklärte Priv.-Doz. Dr. med. Alexander  Weidemann, Köln. Damit steige aber natürlich auch die Gefahr der nierentoxischen Wirkungen. Hierr sind Tacrolimus-Formulierungen notwendig, mit denen die Dosis reduziert wird. Insbesondere mit Envarsus® könnten aufgrund der verbesserten oralen Bioverfügbarkeit und der niedrigeren Spitzenspiegel bei gleicher Wirksamkeit Dosis eingespart sowie CNI-induzierte Nebenwirkungen reduziert werden. „Zusätzliche Vorteile der 1-mal täglichen Gabe sind u. a.  die Verbesserung der Compliance und die Reduktion der bei Transplantierten ohnehin hohen Tablettenlast“, fügte Weidemann hinzu.

 

Umstellung auf Envarsus® ermöglicht Reduktion der Tacrolimus-Dosierung

Studien haben bestätigt, dass die Umstellung stabiler nierentransplantierter Patienten von Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung (2-mal tgl.) auf Envarsus® (1-mal tgl.) sicher ist, betonte Weidemann.3 Seine ersten Erfahrungen im Praxisalltag decken sich mit den Studienergebnissen: Der Switch werde von den Patienten gut angenommen und es habe bislang keine Unverträglichkeiten beim Wechsel des Präparates gegeben. Nicht nur in den Studien, auch  im klinischen Alltag könne bei der Umstellung auf Envarsus® eine Reduzierung der TacrolimusDosis erreicht werden, so Weidemann weiter. „Es scheinen hier auch Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen wie z. B. Morbus Crohn zu profitieren. Bei diesen ist in Einzelfällen eine deutliche Dosisreduktion (bis 30 %) möglich.“

Der durch hohe CNI-Spitzenspiegel induzierte Tremor sei ein für den Patienten oft sehr belastendes Problem, berichtete Weidemann. In diesen Fällen scheine die Tacrolimus-Dosisreduktion aufgrund der verbesserten Pharmakokinetik von Envarsus® vorteilhaft zu sein und klinische Verbesserungen zu bewirken: In der STRATO-Studie z. B. konnte gezeigt werden, dass eine Umstellung des Medikationsregimes von Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung (2-mal tgl.) auf Envarsus® (1-mal tgl.) bei 38 Nieren-Tx-Patienten den Tremor signifikant reduzierte.8 Laut Weidemann sind diese Ergebnisse auch weitgehend in den Praxisalltag übertragbar. Seiner Erfahrung nach bewirke die Umstellung bei den Patienten meist eine subjektive Besserung der Symptomatik, auch wenn nicht bei allen der Tremor komplett verschwinde.

 

Neueinstellung auf Envarsus® – in Studien und im Praxisalltag

Studienergebnisse zur Envarsus®-Gabe bei de novo nierentransplantierten Patienten im Vergleich zu Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung (2-mal tgl.) ergaben eine vergleichbar effektive und sichere Immunsuppression mit diesm Tacrolimus-Präparat nicht nur beim Switch sondern auch bei der Neueinstellung, berichtete Weidemann.4,9 Laut einer gepoolten Subgruppenanalyse dieser Studie hätten insbesondere auch Patienten über 65 Jahren von Envarsus® profitiert.10 „Dies könnte zukünftig vor allem auch in Hinblick auf das immer höhere Alter der Patienten, die eine Transplantation erhalten, interessant werden“, betonte Weidemann.

Um mehr Real-World-Daten zu den retardierten Tacrolimus-Formulierungen zu erhalten, wurde die multizentrische, nicht-interventionelle Studie TACRONIS gestartet, die Dosierungen, Häufigkeit der Dosisänderungen, Wirksamkeit und Verträglichkeit von konventionell retardiertem Tacrolimus (1-mal tgl.) im Vergleich zu Envarsus® (1-mal tgl.) bei nierentransplantierten Patienten untersucht. „Das Kölner Transplantationszentrum nimmt an der Studie teil und hat bereits mehrere Patienten eingeschlossen“, so Weidemann.

„Seit Ende 2017 wird in Köln bei der Nierenlebendspende de novo auf Retardpräparate eingestellt, darunter sehr häufig erfolgreich auf Envarsus®“, erklärte Weidemann abschließend.

 

 

Die Chiesi Gruppe

Chiesi Farmaceutici S.p.A. ist ein internationales, privat geführtes Pharma-Unternehmen mit Hauptsitz in Parma, Italien. Chiesi widmet sich der Forschung, der Entwicklung und dem Vertrieb innovativer verschreibungspflichtiger, therapeutischer Produkte in den Bereichen Atemwegserkrankungen, Neonatologie, Transplantationsmedizin sowie Seltene Erkrankungen. Das 1935 gegründete Unternehmen beschäftigt heute über 5.300 Mitarbeiter in weltweit 26 Tochtergesellschaften und vertreibt seine Produkte in über 70 Ländern. Im Jahr 2017 konnte ein Umsatz von 1,685 Mrd. Euro erzielt werden.

 

Die Chiesi GmbH in Deutschland

Die Chiesi GmbH mit ihrem Sitz in Hamburg beschäftigt in Deutschland rund 330 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter im Innen- und

Außendienst. Als eine der größten Vertriebsgesellschaften von Chiesi erwirtschaftete sie im Jahr 2017 einen Umsatz von insgesamt 176 Mio. Euro. Chiesi unterstützt alle an der Versorgung der Patienten Beteiligten darin, diesen ein besseres Leben zu ermöglichen und engagiert sich in der Gestaltung und Fortentwicklung des Gesundheitssystems. 2018 wurde Chiesi erneut vom TOP Employers Institute als Top Arbeitgeber ausgezeichnet.

 

 

Referenzen

1 Tremblay S et al. Am J Transplant 2017; 17(2): 432–442

2 Alloway R et al. Liver Transplant 2014; 20(5): 564-575

3 Bunnapradist S et al. Am J Transplant 2013; 13: 760–769

4 Budde K et al. Am J Transplant 2014; 14: 2796–2806

6 Frey A et al. Poster präsentiert auf der 27. Jahrestagung der Deutschen Transplantationsgesellschaft (DTG), 7.–10. November 2018, Berlin. #055A

7 Frey A et al. 27. Jahrestagung der Deutschen Transplantationsgesellschaft (DTG), 7.–10. November 2018, Berlin. Abstract P055A

8 Langone A et al. Clin Transplant 2015; 29: 796-805

9 Rostaing L et al. Am J Kidney Dis 2016; 67(4): 648–659

10 Bunnapradist S et al. Poster presented at American Transplant Congress (ATC) 2015, May 2nd–6th 2015, Philadelphia (USA), poster 322

 

 

Basisinformationen

Envarsus® 0,75 mg Retardtabletten, Envarsus® 1,0 mg Retardtabletten, Envarsus® 4,0 mg Retardtabletten. Wirkstoff:

Tacrolimus. Zus.: Jede Retardtablette enthält 0,75 mg/1,0 mg/4,0 mg Tacrolimus (als Monohydrat), sonst. Best.: Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Macrogol 6000, Poloxamer 188, Magnesiumstearat, Weinsäure (E334), Butylhydroxytoluol (E321), Dimeticon 350.
Anw.: Prophylaxe der Transplantatabstoßung b. erwachsenen Nieren- od. Lebertransplantatempfängern. Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, b. erwachsenen Patienten.
Gegenanz.: Überempfindlichkeit gegen einen d. Bestandteile u. sonstige Makrolide.
Nebenw.: Tacrolimus verringert die körpereigenen Abwehrmechanismen und kann die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen. Schwerwiegende Nebenw. einschließl. allergische u. anaphylaktische Reakt. können auftreten. Über gutartige u. bösartige Tumoren wurde nach Behandlung mit Envarsus berichtet. Sehr häufig: erhöhte Blutzuckerspiegel, Diabetes mellitus, erhöhte Kaliumkonz. im Blut, Schlafstörungen, Zittern, Kopfschmerzen, erhöhter Blutdruck, anormale Leberfunktionstests, Durchfall, Übelkeit, Nierenbeschwerden. Häufig: geringere Anzahl v. Blutkörperchen, erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen, Veränd. der Anzahl roter Blutkörperchen, verringerte Konz. v. Magnesium, Phosphat, Kalium, Calcium od. Natrium im Blut, Flüssigkeitsüberlastung, erhöhte Harnsäure- od. Fettspiegel im Blut, verringerter Appetit, erhöhte Blutsäurewerte, andere Veränderungen der Blutsalze, Angsterscheinungen, Verwirrtheit u. Desorientiertheit, Depression, Stimmungsschwankungen, Alpträume, Halluzinationen, psychiatrische Erkrankungen, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Kribbeln u. Taubheitsgefühl (manchmal schmerzhaft) in Händen u. Füßen, Schwindelgefühle, Schreibstörungen, Erkrankungen des Nervensystems, verschwommenes Sehen, verstärkte Lichtempfindlichkeit, Augenerkrankungen, Ohrensausen, verringerte Durchblutung d. Herzgefäße, beschleunigte Herzfrequenz, Blutungen, teilweiser od. vollständiger Verschluss v. Blutgefäßen,  herabgesetzter Blutdruck, Kurzatmigkeit, Veränderungen des Lungengewebes, Flüssigkeitsansammlung um die Lunge, Rachenentzündungen, Husten, grippeartige Symptome, Magenprobleme wie Entzündung od. Geschwüre in Verb. mit Bauchschmerzen od. Durchfall, Magenblutung, Entzündung od. Geschwür im Mund, Flüssigkeitsansammlung im Bauch, Erbrechen, Bauchschmerz, Verdauungsstörungen, Verstopfung, Darmgase, Blähungen, weiche Stühle, Erkrankungen d. Gallenwege, Gelbfärbung d. Haut infolge v. Lebererkrankungen, Schädigung des Lebergewebes u. Leberentzündungen, Juckreiz, Ausschlag, Haarausfall, Akne, verstärktes Schwitzen, Gelenkschmerzen, Schmerzen in Gliedmaßen u. Rücken, Muskelkrämpfe, beeinträchtigte Nierenfunktion, verringerte Harnbildung, eingeschränktes od. schmerzhaftes Harnlassen, allg. Schwäche, Fieber, Flüssigkeitsansammlung im Körper, Schmerzen u. Beschwerden, erhöhte Blutspiegel d. alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme, gestörtes Temperaturempfinden, unzureichende Funktion des transplantierten Organs. Gelegentlich: Veränderungen d. Blutgerinnung, Verringerung d. Anzahl aller Blutkörperchen, Dehydrierung, Unfähigkeit zu urinieren, auffällige Ergebnisse in Blutuntersuchungen: verringerte Eiweiß- od. Zuckerwerte, erhöhte Phosphatspiegel, Erhöhung d. Lactatdehydrogenasekonz., Koma, Hirnblutungen, Schlaganfall, Lähmung, Gehirnerkrankungen, Sprachstörungen, Gedächtnisprobleme, Linsentrübung, vermindertes Hörvermögen, unregelmäßiger Herzschlag, Herzstillstand, verminderte Herzleistung, Herzmuskelerkrankungen, Herzmuskelvergrößerung, starkes Herzklopfen, abnormales EKG, abnormale Herz- u. Pulsfrequenz, Blutgerinnsel in Arm- od. Beinvene, Schock, Atembeschwerden, Erkrankungen d. Atemwege, Asthma, Darmverschluss, erhöhte Blutamylasewerte, Rückfluss des Mageninhalts in den Rachen, verlangsamte Magenentleerung, Hautentzündungen, brennendes Gefühl unter Sonneneinwirkung, Gelenkerkrankungen, Menstruationsschmerz u. abnorme Regelblutungen, Multiorganversagen, grippeartige Erkrankung, erhöhte Empfindlichkeit gegen Wärme u. Kälte, Druckgefühl auf der Brust, Zittrigkeit od. Krankheitsgefühl, Gewichtsverlust. Selten: geringfügige Blutungen in Ihrer Haut durch Blutgerinnsel, erhöhte Muskelsteifigkeit, Blindheit, Taubheit, Flüssigkeitsansammlung um das Herz, akute Atemlosigkeit, Zystenbildung in der Bauchspeicheldrüse, Durchblutungsstörungen in d. Leber, schwere Erkrankung mit Blasenbildung (Haut, Mund, Augen, Geschlechtsorgane), verstärkter Haarwuchs, Durst, Stürzen, Beklemmung im Brustbereich, verringerte Beweglichkeit, Geschwüre. Sehr selten: Muskelschwäche, abnorme Befunde b. Ultraschalluntersuchungen des Herzens, Leberversagen, schmerzhaftes Harnlassen mit Blut im Urin, Zunahme des Fettgewebes. Häufigkeit nicht bekannt: Fälle v. Erythroblastopenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie.

Verschreibungspflichtig. Stand: Juli 2015. Chiesi GmbH, Hamburg

 


Quelle: Chiesi GmbH, 11.12.2018 (tB).

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