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Vorhofflimmern und venöse Thromboembolien

Zulassung für LIXIANA® − Neues orales Antikoagulanz von Daiichi Sankyo

München (21. Juli 2015) – Seit Juni 2015 ist LIXIANA® (Edoxaban) in der Europäischen Union für die Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen (SEE) bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) und mindestens einem Risikofaktor* zugelassen.1 Darüber hinaus ist Edoxaban für die Behandlung venöser Thromboembolien (VTE; tiefe Venenthrombosen [TVT] und Lungenembolien [LE]) sowie zur Prophylaxe rezidivierender VTE bei erwachsenen Patienten indiziert.1 Der orale, einmal täglich einzunehmende, selektive Faktor-Xa-Inhibitor verbindet eine einfache Anwendung** mit erwiesener Wirksamkeit und signifikant überlegener Sicherheit im Vergleich zu gut eingestelltem Warfarin*** bei einem breiten Patientenspektrum.2,3 LIXIANA® wird ab August 2015 auf dem deutschen Markt verfügbar sein. Bei einer Pressekonferenz der Daiichi Sankyo Deutschland GmbH anlässlich der Zulassung erläuterten renommierte Experten die relevanten Studiendaten sowie den Stellenwert des neuen oralen Antikoagulanz für die klinische Praxis.

Die Zulassung für Edoxaban basiert auf Daten der Studien ENGAGE AF-TIMI 48 und Hokusai-VTE. Die Studien verglichen die Behandlung von einmal täglich Edoxaban mit Warfarin in der Schlaganfallprophylaxe bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern bzw. in der Behandlung und Prophylaxe venöser Thromboembolien. Mit 21.105 bzw. 8.292 Patienten sind ENGAGE AF-TIMI 48 und Hokusai-VTE die größten und längsten globalen Zulassungsstudien, in denen ein Nicht-VKA orales Antikoagulanz (NOAK) bei diesen Patienten untersucht wurde.2,3

Breites Patientenspektrum profitiert von Edoxaban zur Schlaganfallprophylaxe

Die Resultate von ENGAGE AF-TIMI 48 belegen für Edoxaban eine mit Warfarin vergleichbare Wirksamkeit bei gleichzeitig überlegener Sicherheit. Hinsichtlich des primären Wirksamkeitsend-punktes – der Prophylaxe von Schlaganfällen und SEE bei Patienten mit nvVHF – war einmal täglich 60 mg Edoxaban gegenüber gut eingestelltem Warfarin nicht unterlegen (1,18 % vs. 1,50 % pro Jahr; Hazard Ratio [HR] = 0,79; 97,5 %-Konfidenzinterval [KI] = 0,63-0,99; p < 0,001). Die Rate schwerer Blutungen (primärer Sicherheitsendpunkt) war unter Edoxaban 60 mg einmal täglich im Vergleich zu Warfarin signifikant um 20 % reduziert (2,75 % vs. 3,43 % pro Jahr; HR = 0,80; 95 %-KI = 0,71-0,91; p < 0,001).2 „Die wirksamkeits- und sicherheitsrelevanten Daten beziehen sich auf ein breites Patientenspektrum. Eine Subgruppenanalyse belegt für ältere Patienten, die ein höheres Schlaganfall- und Blutungsrisiko aufweisen, sogar einen tendenziell größeren Nutzen. Die gleichzeitige Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern beeinflusste die relative Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban im Vergleich zur Warfarin nicht“, ergänzte Professor Dr. Andreas Goette, Paderborn.

Eine weitere Subgruppenauswertung zeigte, dass Patienten, die aufgrund bestimmter klinischer Faktoren (eingeschränkte Nierenfunktion [Kreatinin-Clearance: 30-50 ml/min], Körpergewicht ≤ 60 kg oder Komedikation mit starken P-Glykoprotein-Inhibitoren) eine reduzierte Edoxaban-Dosis erhielten, besonders von der Therapie mit Edoxaban profitierten: Die relative Reduktion des Risikos für schwere Blutungen war in dieser Patientengruppe größer als in der Gruppe ohne Dosisreduktion (jeweils im Vergleich zum entsprechenden Patientenkollektiv der Warfarin-Gruppe; Edoxaban 60 mg vs. Warfarin: HR = 0,88; Edoxaban 30 mg vs. Warfarin: HR = 0,63; P-Interaktion für Edoxaban = 0,02).4

Vorhofflimmern ist ein wichtiger Risikofaktor für einen kardioembolischen Schlaganfall. Der Vitamin-K-Antagonist Warfarin ermöglicht eine effektive Prävention von ischämischen Schlaganfällen bei Vorhofflimmern. „Allerdings ist der Einsatz von VKA mit zahlreichen Limitationen, wie einem engen therapeutischen Fenster, der Notwendigkeit eines regelmäßigen Gerinnungs-Monitorings sowie Interaktionen mit Nahrungs- und Arzneimitteln verbunden“, so PD Dr. Florian Masuhr, Berlin. „Mit Edoxaban steht nun eine alternative Therapieoption zur Verfügung, die in der Anwendung deutlich einfacher ist. Die Gerinnung muss nicht routinemäßig überwacht werden und Interaktionen mit Lebensmitteln sind nicht bekannt.“ Das wichtigste Ergebnis der ENGAGE-AF-TIMI-48-Studie ist jedoch die deutlich verbessert Sicherheit, die sich in einer signifikanten Reduktion der Rate intrakranieller Blutungen um 53 % im Vergleich zu Warfarin (HR = 0,47; 95 %-KI = 0,34 bis 0,63; p < 0,001) widerspiegelt.2

Hokusai-VTE: praxisnahes Studiendesign, erwiesene Wirksamkeit, überlegene Sicherheit****

Den Nachweis für die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban in der Behandlung und Prophylaxe venöser Thromboembolien lieferte die Studie Hokusai-VTE.3 Die Besonderheit von Hokusai-VTE war das sehr praxisnahe Studiendesign. Es wurde ein breites Patientenspektrum eingeschlossen und die Antikoagulation konnte vom Arzt – je nach klinischem Befund – flexibel für drei bis zwölf Monate angewendet werden. In der Verhinderung von symptomatischen rezidivierenden VTE, ein Kompositum aus TVT und LE (tödlich und nicht-tödlich), erwies sich Edoxaban der Standardtherapie mit Warfarin nicht unterlegen (3,2 % vs. 3,5 %; HR = 0,89; 95 %-KI = 0,70-1,13; p < 0,001). Das Risiko klinisch relevanter Blutungen bei VTE-Patienten war im Vergleich zu Warfarin signifikant um 19 % reduziert (8,5 % vs. 10,3 %; HR = 0,81; 95 %-KI = 0,71-0,94; p = 0,004).3

Ein Dosisregime für alle zugelassenen Indikationen

Die Standarddosis von Edoxaban beträgt einmal täglich 60 mg. Patienten die gleichzeitig mit den P-Glykoprotein-Inhibitoren Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin oder Ketoconazol behandelt wer-den sowie Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance: 15-50 ml/min) oder einem Körpergewicht ≤ 60 kg erhalten eine reduzierte Edoxaban-Dosis von 30 mg einmal täglich.1 Dieses Dosisregime gilt für alle zugelassenen Indikationen.1 Professor Dr. Dietmar Trenk, Bad Krozingen, erläuterte den Hintergrund für die Dosisreduktion: „Eine Koadministration mit starken P-Glykoprotein-Inhibitoren führt zu einer Erhöhung der Edoxaban-Exposition, weil Edoxaban wie alle NOAKs ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glykoprotein ist. Auch eine eingeschränkte Nierenfunktion resultiert in einer erhöhten Plasmakonzentration von Edoxaban. Die Exposition von Edoxaban nimmt auch bei Patienten mit geringem Körpergewicht zu. Letztlich führen diese klinische Faktoren zu einem erhöhten Risiko für Blutungen, so dass eine Dosisreduktion auf 30 mg Edoxaban angezeigt ist.“

Dass die einmal tägliche Gabe von 60 mg Edoxaban, gemessen an der Rate schwerer und klinisch relevanter nicht-schwerer Blutungen sicherer ist als bei Aufteilung der Tagesgesamtdosis auf zweimal täglich 30 mg, wurde in einer 12-wöchigen Dosisfindungsstudie der Phase 2 gezeigt.5 Nach den Worten von PD Dr. Ingo Ahrens, Freiburg, ist die einmal tägliche Dosierung von Edoxaban ein entscheidender Vorteil im Vergleich zur Therapie mit VKA: „Wir wissen, dass häufige Dosierungen eine Hürde für die Adhärenz des Patienten darstellen können. Eine medikamentöse Therapie kann aber nur dann wirken, wenn sie auch tatsächlich befolgt wird. Im Gegensatz zu Vitamin-K-Antagonisten, deren Dosis regelmäßig überwacht und angepasst werden muss, bietet die einmal tägliche Dosierung von Edoxaban daher eine wichtige Voraussetzung für einen langfristigen Therapieerfolg.“

Über die Studie ENGAGE AF-TIMI 48

ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective aNticoaGulation with Factor XA Next GEneration in Atrial Fibrillation) war eine weltweite, randomisierte, doppelblinde und Double-Dummy-Studie der Phase 3 mit drei Behandlungsarmen. Die Studie verglich bei insgesamt 21.105 Patienten mit nicht-valvulär bedingtem Vorhofflimmern (nvVHF) und mittlerem bis hohem Risiko für thromboembolische Ereignisse die einmal tägliche Gabe von Edoxaban mit Warfarin. Sie wurde in 1.393 Studienzentren in 46 Ländern durchgeführt. In der Studie wurden ein Hochdosis-Regime (60 mg Edoxaban mit Dosisreduktion auf 30 mg) und ein Niedrigdosis-Regime (30 mg Edoxaban mit Dosisreduktion auf 15 mg) mit Warfarin verglichen. Die mediane Beobachtungszeit betrug 2,8 Jahre. Eine reduzierte Dosis erhielten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) von 30 bis 50 ml/min, einem Körpergewicht ≤ 60 kg oder einer Komedikation mit starken P-Glykoprotein-Inhibitoren. ENGAGE AF-TIMI 48 ist die bislang größte und längste Studie zu einem Nicht-VKA oralen Antikoagulanz bei nvVHF-Patienten.2 Die Ergebnisse wurden im Rahmen der wissenschaftlichen Jahrestagung 2013 der American Heart Association (AHA) in Dallas präsentiert und im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Über die Studie Hokusai-VTE

Hokusai-VTE war eine globale, ereigniskontrollierte, randomisierte, doppelblinde, double-dummy, Parallelgruppen-Studie der Phase 3, bei der 8.292 Patienten in 439 klinischen Prüfzentren in 37 Ländern untersucht wurden, um die Behandlung mit Edoxaban bei Patienten mit symptomatischer tiefer Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE) zu untersuchen. Mit einer flexiblen Behandlungsdauer von 3 bis 12 Monaten, einer initialen parenteralen Antikoagulation mit dem anerkannten Behandlungsstandard Heparin für mindestens 5 Tage, sowie dem Einschluss eines breiten Patienten-spektrums spiegelte das Design der Studie Hokusai-VTE das Vorgehen in der klinischen Praxis wider. Die Patienten erhielten randomisiert einmal täglich 60 mg Edoxaban (Dosisreduktion auf 30 mg bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance [CrCl] von 30 bis 50 ml/min, einem Körpergewicht ≤ 60 kg oder einer Komedikation mit starken P-Glykoprotein-Inhibitoren) oder die Vergleichssubstanz Warfarin, jeweils nach initial offener Behandlung mit Enoxaparin oder unfraktioniertem Heparin. Im Warfarin-Arm erhielten die Patienten die initiale Heparintherapie zusammen mit Warfarin (bis zu einem INR-Zielwert von 2,0 bis 3,0), anschließend Warfarin alleine. Die Behandlungsdauer betrug drei Monate bis maximal ein Jahr und wurde durch die Prüfärzte auf Grundlage des Krankheitsverlaufs der Patienten bestimmt. Die Auswertung erfolgte bei allen Patienten unabhängig von der Behandlungsdauer nach zwölf Monaten.3 Die Studienergebnisse wurden 2013 auf dem Kongress der European Society of Cardiology (ESC) in Amsterdam vorgestellt und im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Über Daiichi Sankyo

Daiichi Sankyo entwickelt und vermarktet innovative Arzneimittel für Patienten in Industriestaaten sowie in aufstrebenden Ländern. Im Fokus stehen hier Medikamente für bislang unzureichend behandelte Krankheitsbilder. Unsere starke und vielversprechende Entwicklungspipeline ist das Ergebnis einer über einhundertjährigen Forschungsgeschichte und einer Leidenschaft für Innovation. 17.000 Mitarbeiter in über 20 Ländern tragen dazu bei, dass Daiichi Sankyo Patienten wirksame Therapien anbieten kann. Neben einem starken Portfolio von Arzneimitteln gegen Hypertonie, Hyperlipidämie, bakterielle Infektionen und thrombotische Erkrankungen entwickelt Daiichi Sankyo auch neue Therapien für Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen, für die Schmerzbehandlung sowie für die Onkologie und hier zudem biologische Wirkstoffe.

• Weitere Informationen finden Sie unter www.daiichi-sankyo.de

Anmerkungen

• * kongestive Herzinsuffizienz, Hypertonie, fortgeschrittenes Alter von ≥ 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in der Vorgeschichte.
• ** einmal täglich über alle zugelassenen Indikationen.1 Standarddosierung einmal täglich 60 mg Edoxaban über alle zugelassenen Indikationen (bei VTE nach initialer Anwendung eines parenteralen Antikoagulanz über min. 5 Tage) mit Dosisreduktion auf 30 mg (eingeschränkte Nierenfunktion [KrCl 15-50 ml/min], geringes Körpergewicht ≤ 60 kg, P-gp- Inhibitoren [Cyclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol]).
•  *** im Vergleich zu Warfarin im primären Sicherheitsendpunkt. nvVHF: schwere Blutungen2; VTE: klinisch relevante Blutungen (schwere Blutungen oder klinisch relevante nicht-schwere Blutungen)3.
• **** im Vergleich zu Warfarin im primären Sicherheitsendpunkt. VTE: klinisch relevante Blutungen (schwere Blutungen oder klinisch relevante nicht-schwere Blutungen)3

Referenzen  

1. Fachinformation LIXIANA®, Stand Juni 2015.
2. Giugliano R et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369(22): 2093-2104.
3. The Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013; 369(15): 1406-15.
4. Ruff CT et al. Association between edoxaban dose, concentration, anti-Factor Xa activity, and outcomes: an analysis of data from the randomised, double-blind ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Lancet 2015; 385: 2288-95.
5. Weitz JI et al. Randomised, parallel-group, multicentre, multinational phase 2 study comparing edoxaban, an oral factor Xa inhibitor, with warfarin for stroke prevetnion in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost 2010. 104: 633-41.

Quelle: Daiichi Sankyo, 21.07.2015(tB).