PHARMAKOLOGIE

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Blick in die Pipeline

Forschung und Entwicklung bei Wyeth: Innovative Substanzen schließen therapeutische Lücken

Berlin (20. Oktober 2008) – Von 30.000 erkannten Krankheiten können weltweit erst 10.000 richtig behandelt werden. Für die restlichen 20.000 stehen noch keine oder nur unzureichende Therapien zur Verfügung. Auf Gebiete mit diesem so genannten „unmet medical need“ konzentrieren sich die Forschungsaktivitäten des Arzneimittelunternehmens Wyeth Pharma: Innovative Therapien sollen Patienten mit schweren Erkrankungen weitere Behandlungsmöglichkeiten bieten, neue Präventionsmaßnahmen sollen vor der Entstehung dieser Krankheiten schützen. Mit Bosutinib, Inotuzumab Ozogamicin, Bapineuzumab, ACC-001 und einem 13-valenten Pneumokokken-Konjugatimpfstoff wurden aktuell einige der viel versprechendsten Pipeline-Substanzen des Unternehmens aus den Bereichen Onkologie, Alzheimer-Demenz und Impfstoffe auf einer Pressekonferenz in Berlin vorgestellt.

Die Forschung und Entwicklung von Wyeth folgt dem Prinzip „First in Class – Best in Class“: Neue Therapien finden, wo Behandlungsmöglichkeiten fehlen – vorhandene Therapien verbessern, wo Optimierungspotenzial besteht. Dr. Timm Volmer, Vor-sitzender der Geschäftsführung von Wyeth Pharma, unterstreicht den hohen Anspruch des Unternehmens: „Wir wollen das produktivste Forschungs- und Entwicklungsunter­nehmen in der pharmazeutischen Industrie sein. Mit unseren Forschungsaktivitäten möchten wir entscheidend dazu beitragen, dass therapeutische Lücken geschlossen werden und neue Behandlungschancen für Patienten entstehen.” Die Pipeline von Wyeth zählt zu den viel versprechendsten der Branche. Aktuell befinden sich rund 27 Substanzen für 35 Indikationen in der klinischen Entwicklung.

Mögliche Therapieoptionen bei chronisch myeloischer Leukämie und Non-Hodgkin-Lymphom

Die chronisch myeloische Leukämie (CML) sowie das Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) zählen zu den onkologischen Erkrankungen, für die dringend neue therapeutische Alternativen gesucht werden – dies unterstrich Privatdozent Dr. Philipp le Coutre von der Universitätsklinik Charité in Berlin auf der Pressekonferenz von Wyeth Pharma. Mit dem so genannten SRC/ABL-Hemmer Bosutinib arbeitet Wyeth an einer aussichtsreichen Substanz zur Behandlung von CML-Patienten, die gegen bisher eingesetzte Standard-therapeutika wie z. B. den Tyrosinkinase-Hemmer Imatinib Resistenzen entwickelt haben oder unter nicht tolerierbaren Nebenwirkungen leiden.[1] In Phase-II-Studien mit Imatinib-resistenten Patienten zeigte Bosutinib gute Wirksamkeit. Im Vergleich zu Imatinib wies Bosutinib eine bis zu 200-fach potentere Hemmung der BCR-ABL-Phosphorylierung[2] auf und verursachte keine signifikante Hemmung von c-Kit[3] oder des thrombozytären Wachstumsfaktor-Rezeptors (PDGFR).[4] Dies kann zum einen die hohe Effektivität und zum anderen die bessere Verträglichkeit von Bosutinib im Vergleich zu anderen Tyrosinkinase-Hemmern erklären. „Die Ergebnisse der Phase-II-Studie zeigen, dass für Patienten, die auf andere Tyrosinkinase-Hemmer nicht ansprechen, bald eine aussichtsreiche Therapieoption zur Verfügung stehen kann“, so Privatdozent Dr. Philipp le Coutre.

Zur Behandlung des NHL entwickelt Wyeth[5] eine monoklonale Antikörper-Therapie, die im Vergleich zur Chemotherapie eine gezieltere Bekämpfung der Krebszellen ermöglicht und dadurch weniger Nebenwirkungen hervorruft. Inotuzumab Ozogamicin, ein Fusions-molekül aus einem CD22-Antikörper und dem Zellgift Calicheamicin, bindet selektiv an das CD-22 Protein der Krebszelle und ermöglicht so den Eintritt von Calicheamicin in die Zelle. Dort entwickelt dieses Zellgift dann seine Wirkung und führt zu einer gezielten Zerstörung der Krebszelle. Die Wirksamkeit und Anwendung von Inotuzumab Ozogamicin wurde bereits in mehreren klinischen Studien sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombination mit anderen Antikörpern wie auch klassischer Chemotherapie erfolgreich geprüft; klinische Untersuchungen der Phase III sind gerade begonnen worden.[6]

13-valenter Pneumokokken-Konjugatimpfstoff für Kleinkinder und Erwachsene

Wyeth entwickelt einen 13-valenten Pneumokokken-Konjugatimpfstoff in Phase III, der sowohl Kleinkinder wie auch Erwachsene vor schweren Pneumokokken-Infektionen schützen soll. Der Impfstoff wird zusätzlich zu den Serotypen des 7-valenten Konjugatimpfstoffs Prevenar® (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) die Serotypen  1, 3, 5, 6A, 7F und 19A enthalten. Damit begegnet Wyeth der sich weltweit verändernden Pneumokokken-Epidemiologie. „Seit einigen Jahren werden vermehrt Pneumokokken-Serotypen nachgewiesen, die im 7-valenten Impfstoff nicht enthalten sind. Dies betrifft vornehmlich die Serotypen 19A und 6A, was den Bedarf an neuen Impfstoffen mit erweiterter Serotypenabdeckung unterstreicht“, erläuterte Professor Dr. Ralf René Reinert, Wyeth Vaccines Research, Paris. Der Impfstoff soll nicht nur vor schweren invasiven Pneumokokken-Erkrankungen wie Meningitis und Sepsis, sondern auch vor Pneumonien und akuter Otitis media schützen. Im Fall der Zulassung wird der 13-valente Impfstoff die breiteste verfügbare Serotypen-Abdeckung bieten. Der Impfstoff befindet sich aktuell in Phase III der klinischen Prüfung.[7]

Meningokokken-B-Konjugatimpfstoff in Phase II der klinischen Entwicklung

Meningokokken der Serogruppe B sind die häufigsten Verursacher von invasiven Meningokokken-Erkrankungen. Ein Impfstoff gegen den Erreger dieser Serogruppe ist bisher nicht verfügbar. Der Grund: Die Zuckerstrukturen der Serogruppe-B-Kapsel ähneln denen eines humanen Zelladhäsionsmoleküls; dies birgt die Gefahr, dass sich induzierte Serogruppe-B-spezifische Antikörper gegen körpereigene Strukturen richten können. Wyeth entwickelt einen Meningokokken-B-Konjugatimpfstoff, der sich aktuell in Phase II der klinischen Entwicklung befindet.

Forschung gegen die Volkskrankheit Morbus Alzheimer

Auch Morbus Alzheimer stellt angesichts der demographischen Entwicklung eine der größten medizinischen Herausforderungen überhaupt dar: Rund 700.000 Menschen leiden allein in Deutschland an der neurodegenerativen Erkrankung, die bis heute unheilbar ist, und jedes Jahr werden ca. 120.000 Neuerkrankungen diagnostiziert.[8] Wyeth ist das einzige forschende Arzneimittelunternehmen, das alle drei unterschiedlichen klassen zur Behandlung von M. Alzheimer testet: klassische Arzneimittel („Small Molecules“), Impfstoffe und Biologika. Professor Dr. Michael Heneka vom Universitätsklinikum Bonn wies in diesem Zusammenhang auf die Bedeutung der Amyloid-Hypothese für die Demenzforschung hin. Der Wirkansatz – auf dem auch die Wyeth-Alzheimer-Forschung aufbaut – basiert auf dieser Hypothese, die davon ausgeht, dass ß-Amyloid als wesentlicher Bestandteil der neuritischen Plaques ursächlich an der Entstehung des M. Alzheimer beteiligt ist.

Nach den bisherigen Studienergebnissen sind Substanzen wie Bapineuzumab und ACC-001 aus der Gruppe der Immuntherapeutika besonders bedeutend. Mit ACC-001 entwickelt Wyeth[9] ein Aβ-Fragment, das an ein Trägerprotein gebunden ist. Der therapeutische Impfstoff induziert die Bildung von Antikörpern gegen das Aβ-Peptid im Gehirn von Alzheimer-Patienten, mithilfe derer Aβ entfernt, vorhandene Plaques abgebaut und die Entstehung neuer Plaques gehemmt werden kann. In Tierversuchen ließ sich eine deutliche Reduktion der Plaques nach Gabe von ACC-001 beobachten, die mit einer Steigerung der Gedächtnisleistung der Versuchstiere einherging. Für einzelne Patienten, die die Vorgängersubstanz von ACC-001 erhalten hatten, war ebenfalls eine Reduktion der Plaques im Gehirn nachweisbar.[10] Aktuell befindet sich ACC-001 in Phase II der klinischen Prüfung.[11]

Bapineuzumab[12] ist der erste humane monoklonale Antikörper, der sich in einem fortgeschrittenen Prüfungsstadium befindet und als eine potenzielle Behandlungs-möglichkeit des M. Alzheimer angesehen wird. In Tierversuchen mit der nicht humanisierten Maus-Version von Bapineuzumab wurde nachgewiesen, dass das Präparat ß-Amyloid aus dem Gehirn entfernt[13]. Die Ergebnisse der Phase-II-Studie[14] zeigten, dass Bapineuzumab bei Alzheimer-Patienten mit milder bis mittelschwerer Demenz allgemein sicher ist und gut vertragen wird. Darüber hinaus ergaben sich erste Hinweise auf eine klinische Wirksamkeit.

„Der klinisch signifikante Nutzen von Bapineuzumab, der bei Nicht-Trägern des ApoE4-Allels[15] in der Phase II beobachtet wurde, ist zwar unerwartet, rechtfertigt aber die weitere Prüfung von Bapineuzumab in den laufenden Phase-III-Studien bei Trägern des ApoE4-Allels und Nicht-Trägern des ApoE4-Allels“, so Professor Heneka, „Grund­sätzlich muss es das Bestreben der Forschung sein, solche zielgerichteten Ansätze zu entwickeln, um Morbus Alzheimer in Zukunft stark zu verzögern oder besser noch zu verhindern.“

Aufgrund des hohen medizinischen Bedarfs und der großen Bedeutung hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) Bapineuzumab den „Fast Track“-Status erteilt.

„Die heute vorgestellten Pipeline-Substanzen waren nur ein kleiner Ausschnitt unserer aussichtsreichen Forschungs-Pipeline“, resümierte der Geschäftsführer von Wyeth Deutschland, Dr. Timm Volmer: „Unser Ziel für die Zukunft ist es, pro Jahr zwei neue Substanzen auf den Markt zu bringen, die das Leben von Patienten verbessern oder retten können.“

Quelle: Pressekonferenz der Firma Wyeth Pharma zum Thema „Blick in die Pipeline“ am 20.10.2008 in Berlin (Medizin und Markt).