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14. Münchener Fachpresse-Workshop „Supportivtherapie in der Onkologie“

Supportivtherapie in der Onkologie unterliegt einer ständigen Weiterentwicklung und Optimierung

München (27. November 2009) – Im Kontinuum des onkologischen Behandlungskonzeptes ist die supportive Versorgung integraler Bestandteil, betonte Professorin Dr. med. Petra Feyer, Berlin, Vorsitzende der Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin (ASORS) der Deutschen Krebsgesellschaft und Moderatorin des Supportiv-Workshops. Die Supportivtherapie in der Onkologie umfasst ein interdisziplinäres Spektrum von unterstützenden und begleitenden therapeutischen Maßnahmen. Eine adäquate Supportivtherapie verbessert einerseits die Voraussetzungen für die Durchführbarkeit onkologischer Therapien und vermindert bzw. verhindert andererseits das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen einer potentiell toxischen Therapie. Durch eine Optimierung der Supportivtherapie sollen die angestrebten Behandlungsergebnisse verbessert und die Lebensqualität der Patienten erhalten oder gesteigert werden. Des Weiteren stellt die Linderung tumorbedingter Symptome eine Zielsetzung supportiver Maßnahmen dar.

Unter dem Aspekt der ständigen Optimierung der Supportivtherapie wurden im Fachpresse-Workshop* mehrere wichtige Themenkomplexe behandelt: Invasive Aspergillosen sind in der Hämato-Onkologie häufig und weisen zudem eine schlechte Prognose auf. Daher erfordern sie frühzeitig eine wirksame Therapie. Ebenso ist die febrile Neutropenie (FN) eine schwerwiegende und lebensbedrohliche Komplikation, die bei myelosuppressiven Chemotherapien auftreten kann. Medikamente, die eine Neutropenie in ihrem Schweregrad vermindern können wie Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren (G-CSF), sind heute nicht mehr aus modernen supportiven Behandlungskonzepten wegzudenken. Damit die orale Mukositis nicht zum dosislimitierenden Faktor wird, ist eine entsprechende leitliniengerechte Behandlung obligat. Dies trifft ebenfalls auf die antiemetische Prophylaxe zu, die durch die Entwicklung moderner Medikamente und Strategien kontinuierlich optimiert wird. Das Tumorlysesyndrom ist zwar selten, sollte aber im Rahmen einer Tumortherapie bedacht und entsprechend mit den neuen, effektiven Therapieoptionen behandelt werden.

Verdacht auf invasive Aspergillose – Leitlinien empfehlen First-Line-Therapie mit liposomalem Amphotericin B

„Bei immunsupprimierten Tumorpatienten sind invasive Mykosen nicht selten lebensbedrohlich. An einer sinnvollen Prophylaxe und gezielten Behandlung von Pilzinfektionen führt deshalb kein Weg vorbei“, führte Professor Dr. med. Helmut Ostermann, München, aus. In der Literatur wird die Inzidenz invasiver Aspergillus-Infektionen nach allogener Stammzelltransplantation mit bis zu 26 % und die Letalität mit 78 bis 92 % angegeben. Laut Daten von Pagano et al. (Haematologica 2006; 91: 1068-75) wiesen Patienten mit AML oder ALL das höchste Mykoserisiko auf. Ostermann verwies darauf, dass invasive Aspergillosen sich schwierig diagnostizieren lassen. Bei hämatoonkologischen und stammzelltransplantierten neutropenischen Patienten mit Fieber stellt daher die empirische Antimykotikatherapie die Strategie der Wahl dar, weil sie gewährleistet, dass alle Patienten, bei denen tatsächlich eine invasive Mykose besteht, frühzeitig eine wirksame Behandlung erhalten. Verschiedene internationale und nationale Leitlinien, denen eine hohe wissenschaftliche Evidenz zu Grunde liegt, empfehlen liposomales Amphotericin B (AmBisome®) zur First-Line-Therapie bei invasiven Aspergillosen. In der AmBiLoad-Studie (Cornely O et al. Clin Infect Dis 2007; 44: 1289-1297) konnte bei Gabe von 3 mg/kg/Tag liposomalem Amphotericin B Ansprechund Zwölf-Wochen-Überlebensraten von 50 bzw. 72 % erzielt werden. Diese guten Ergebnisse führten dazu, dass in den gerade aktualisierten Leitlinien der AGIHO (Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie; Böhme A. et al. Ann Hematol 2009, 88 (2): 97-110) Voriconazol und liposomales Amphotericin B gleichermaßen an erster Stelle empfohlen werden. Eine analoge Empfehlung geben die aktuellen Leitlinien der amerikanischen infektiologischen Gesellschaft (IDSA).

Gelingt auf Grund von Lungeninfiltraten in der Bildgebung die Einstufung der invasiven Mykose als „möglich“ oder „wahrscheinlich“, so kann eine so genannte prä-emptive Therapie durchgeführt werden, erläuterte der Münchner Experte. Laut AGIHO ist bei Patienten mit einer lang anhaltenden Neutropenie (>10 Tage), Fieber und Lungeninfiltraten neben einem Beta-Lactam-Antibiotikum auch liposomales Amphotericin B oder Voriconazol einzusetzen. Die liposomale Formulierung sollte bevorzugt werden, wenn eine Zytomykose vermutet wird. Ostermann ergänzte aus seinen eigenen klinischen Erfahrungen: „Sind die Patienten aber schon mit einem Azol bei bestehendem Fieber vorbehandelt, sollte nicht mit dieser Substanzklasse weiterbehandelt werden, sondern besser auf liposomales Amphotericin B gewechselt werden.“ Liposomales Amphotericin B ist das einzige Antimykotikum, welches sowohl im empirischen als auch im prä-emptiven bzw. gesicherten Setting zugelassen ist. Dies beruht auf dem breiten Wirkspektrum der Substanz, welches neben den gängigen Erregern auch Zygomyceten, Kryptokokken sowie Azol-resistente Candida-Spezies umfasst. „Obwohl noch Fragen zur Dauer der antimykotischen Therapie sowie zur Kombination der verschiedenen Antimykotika offen sind, ist deutlich, dass die modernen Substanzen wie liposomales Amphotericin B gute Behandlungsoptionen bei invasiven Aspergillosen bieten“, so Ostermann abschließend.

Lebensbedrohliche febrile Neutropenie:

Konsequente Prophylaxe mit Pegfilgrastim – mehr als nur eine Supportivtherapie?

Die Chemotherapie-induzierte febrile Neutropenie (FN) stellt eine der schwerwiegendsten Komplikationen bei der Behandlung von Tumorerkrankungen dar. So stirbt einer von zehn mit einer febrilen Neutropenie (FN) ins Krankenhaus aufgenommenen Patienten an deren Folgen. Vorliegende Komorbiditäten wie Sepsis, Lungenentzündungen, Leukämien oder Lungenembolien verschärfen das Problem zusätzlich: So steigt die Mortalität auf mehr als 20 % bei mehr als einer vorhandenen Komorbidität, wie eine aktuelle Analyse belegt (Kuderer NM et al. Cancer 2006; 106: 2258-2266). „Diese Tatsache muss immer bedacht werden. Bei der Planung einer Tumortherapie sollte auch unbedingt an eine adäquate FN-Prophylaxe gedacht werden“, forderte Professor Dr. med. Hartmut Link, Kaiserlautern. Eine weitere Folge der febrilen Neutropenie ist die eventuelle Verzögerung der geplanten Chemotherapie, so dass der Patient nicht die volle Dosierung zum geplanten Zeitpunkt erhält, was sich wiederum negativ auf den Therapierfolg auswirken kann. Krankenhausaufenthalte führen ebenfalls zu einer Unterbrechung des Alltags des Patienten und belasten zudem das Budget. Dosisintensive Therapieansätze, wie sie beispielsweise beim Mammakarzinom oder aggressiven Non Hodgkin Lymphom häufig zum Einsatz kommen, sind laut Link ohne eine FN-Prophylaxe mittels G-CSF nicht durchführbar.

Demzufolge empfehlen alle relevanten Fachgesellschaften (z.B. EORTC, ASCO, NCCN, DGHO) übereinstimmend den primärprophylaktischen Einsatz von G-CSF, wenn das Risiko für eine FN bei mehr als 20 % liegt. Der primärprophylaktische Einsatz wird befürwortet, wenn die relative Dosisintensität der Chemotherapie erhalten werden sollte, z.B. wenn das verabreichte Regime in kurativer Absicht gegeben wird oder um eine Verlängerung des Überlebens zu bewirken. Unter den Granulozyten- Koloniestimulierenden Faktoren (G-CSF) konnte insbesondere der nur einmal pro Zyklus zu injizierende Wachstumsfaktor Pegfilgrastim (Neulasta®) in umfangreichen Studien belegen, dass er die Inzidenz und Dauer febriler Neutropenien signifikant reduzieren kann und damit die Durchführbarkeit der Chemotherapien unterstützt und optimiert. Im Rahmen der NeuCuP-Analyse (Neulasta versus Current Practice Neutropenia Management) konnte nachgewiesen werden, dass Pegfilgrastim im Vergleich zum üblichen Management die Häufigkeit von Dosisreduktionen (≥ 15 %) von 24 % auf 9 % senken und die Rate an Krankenhauseinweisungen wegen FN von 10 % auf 4 % reduzieren kann (von Minckwitz G et al. Eur J Cancer 2009;45(4):608-617). Laut den adjustierten Daten konnte die FN in allen Zyklen durch die Verwendung des Wachstumsfaktors von 29 auf 5 % minimiert werden.

„Darüber hinaus gibt es Hinweise aus einer prospektiven Beobachtungsstudie, dass die Primärprophylaxe mit Pegfilgrastim die frühe Gesamtmortalität senken kann“, berichtete Link. Bei dieser Untersuchung von Lyman et al. bei 4.458 Patienten wurde festgestellt, dass die primärprophylaktische Gabe von Pegfilgrastim sowohl zu einem signifikant verlängerten progressionsfreien als auch zu einem signifikant längerem Gesamtüberleben führt (Lyman G et al. JCO 2008: 20 Suppl. Abstract 6552).

Rasburicase: Meilenstein in der Prophylaxe und Therapie des Tumorlysesyndroms

Zwar weitaus seltener als invasive Infektionen und febrile Neutropenien, aber mindestens ebenso lebensbedrohlich ist das Tumorlysesyndrom (TLS). „Allerdings wird das TLS in der klinischen Praxis immer noch unterschätzt, obwohl es sich um eine klinische Notfallsituation handelt“, berichtet Professor Dr. rer.nat. Dr. med. Michael Kneba, Kiel. Das TLS tritt typischerweise rasch, innerhalb der ersten ein bis vier Tage der Tumortherapie insbesondere bei Patienten mit aggressiven Non- Hodgkin-Lymphomen wie dem Burkitt-Lymphom und akuten Leukämien, aber auch – wenngleich seltener – bei anderen Systemerkrankungen oder soliden Tumoren auf. „Grund ist der schnell Zellzerfall und diesen „Zellschrott“ können die Nieren dann nicht mehr bewältigen“, erläutert Kneba. Als wichtigster Schrittmacher gilt die Hyperurikämie, die zur Beeinträchtigung der Nierenfunktion und damit – im Sinne eines Circulus vitiosus – zu weiteren metabolischen Entgleisungen führen kann, nämlich Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie, Hypokalzämie und Azidose.

„Erst durch die Verfügbarkeit der Uratoxidase Rasburicase ist sowohl die Prävention als auch die Behandlung wesentlich erleichtert worden“, führte Kneba weiter aus. Durch Rasburicase (Fasturtec ®) ist es heute möglich, durch ein TLS bedingte Todesfälle effektiv zu vermeiden. Der Kieler Hämatologe führte eine aktuelle Studie an, die belegt, dass Rasburicase nicht nur rasch und effektiv die Harnsäurespiegel bei einer Hyperurikämie senkt, sondern dabei auch noch wirtschaftlich ist (O´Day K et al. JCO 2009; 27 (Suppl): 15s Abstr.10050). Auf Grund der signifikant verkürzten intensivmedizinischen Betreuungsdauer durch Rasburicase (1,4 vs. 2,5 Tage; p=0,0001) fielen weniger Kosten an. Neben der hohen Wirksamkeit und Kosteneffektivität gibt es laut Kneba noch weitere Faktoren, die für Rasburicase sprechen. Dieses Mittel ist seiner Erfahrung nach gut handhabbar und die Harnsäurespiegel können so schnell in den physiologischen Bereich gesenkt werden, dass Therapieverzögerungen in der Regel nicht nötig sind.

Wann sollte Rasburicase nun angewandt werden? Dazu geben die aktuellen Leitlinien eine klare Empfehlung (Coiffier B. et al. JCO 2008; 26: 2767-78): Die Prävention ist demnach das beste Management des TLS. Aus der Biologie des Tumors, der Art der Behandlung und der Begleiterkrankung kann eine individuelle Risikoeinschätzung erfolgen. Für Hochrisikopatienten wie z. B. bei jeder B-ALL wird eine ausreichende Hydrierung und der prophylaktische Einsatz von Rasburicase empfohlen. Bei mittlerem Risiko kann neben der Hydrierung zwischen der Gabe von Rasburicase und Allopurinol entschieden werden und bei niedrigem Risiko wird zu einer engmaschigen Überwachung geraten. Auch bei eingetretenem Tumorlysesyndrom empfehlen die Leitlinien ausdrücklich die Anwendung von Rasburicase bei Kindern sowie bei Erwachsenen. Kneba betonte abschließend: „Die Entwicklung von Rasburicase stellt einen Meilenstein in der Prophylaxe und Therapie des Tumorlysesyndroms und seiner schweren Komplikationen dar. Daher hat sich diese Substanz einen festen Platz in der supportiven Therapie maligner Erkrankungen erobert.“

Modernes Management von Emesis: Palonosetron als bevorzugter 5-HT3-Rezeptorantagonist bei moderat emetogener Chemotherapie (ohne AC)

„Das Erbrechen nach Chemotherapien steht seit einiger Zeit nicht mehr ganz oben auf der Liste der häufigsten Nebenwirkungen einer Chemotherapie und dies ist den prophylaktisch eingesetzten modernen Antiemetika zu verdanken“, erläuterte Dr. med. Karin Jordan, Halle. Doch die Übelkeit ist nach wie vor ein Problem, das es zu beachten gilt. Auch kann es zu verzögertem Erbrechen und Übelkeit in den Tagen nach der Chemotherapie kommen, die schwierig zu behandeln sind. Zur Lösung dieser Problematik kann der langwirksame 5-HT3-Rezeptorantagonist (RA) Palonosetron (Aloxi®) wesentlich beitragen. Diese Substanz der zweiten Generation der 5-HT3-RA zeigt eine 30-fach höhere Bindungsaffinität zum 5-HT3-Rezeptor sowie eine wesentlich längere Plasmahalbwertszeit im Vergleich zu Vorgängersubstanzen der ersten Generation. Kürzlich konnte durchRezeptorbindungsstudien belegt werden, dass Palonosetron besondere Bindungseigenschaften besitzt, die Rückschlüsse auf die längere Wirkdauer zulassen: Im Gegensatz zu den rein kompetitivbindenden älteren 5-HT3-Antagonisten Granisetron und Ondansetron ließ sich eine allosterische Hemmung des 5-HT3-Rezeptors mit einer positiven Kooperativität nachweisen. Das bedeutet, dass Palonosetron zusätzlich noch an einer anderen Stelle als der eigentlichen Serotoninbindungsstelle andockt und dadurch seine Bindungsaffinität zum 5-HT3-Rezeptor noch weiter erhöht (Rojas C. Eur J Pharm 2009, Epub ahead). Auch klinisch unterscheidet sich Palonosetron von den älteren 5-HT3-RA. Randomisierte Studien von Gralla et al. (Ann Oncol 2003; 14 (10): 1570-7) sowie von Eisenberg et al. (Cancer 2003; 98 (11): 2473-82) belegen die Überlegenheit einer einmaligen Monotherapie mit Palonosetron bei akuter und verzögerter Emesis im Vergleich mit der einmaligen Gabe anderer 5-HT3-RA. Darüber hinaus konnte eine kürzlich veröffentlichte Studie bei 1.114 Patienten unter HEC (Cisplatin) oder MEC (Anthrazyklin/Cyclophosphamid) beweisen, dass Palonosetron ebenfalls in der verzögerten Phase eine Rolle spielt (Saito et al. Lancet Oncol; 2009 Feb; 10 (2): 115-24): Die Kombination von Palonsetron/Dexamethason führte bei 56,8 % der Patienten zu einem kompletten Ansprechen in der verzögerten Phase (Tag 2 bis 5), verglichen mit nur 44,5 % im Granisetron/Dexamethason-Arm (p<0.0001).

„Diese studienmäßig belegte hohe Evidenz für Palonosetron führte erstmals dazu, dass in den Leitlinien einer Substanz der Vorzug vor anderen 5-HT3-RA gegeben wurde“, betonte Jordan. Bei den im Juni aktualisierten Leitlinien der MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) und der ESMO (European Society for Medical Oncology) wird Palonosetron nun als bevorzugter 5-HT3-RA für die Prophylaxe sowohl der akuten als auch der verzögerten Chemotherapie-induzierten Übelkeit und Erbrechen bei moderat emetogener Chemotherapie (ohne Anthrazyklin/Cyclophosphamid-haltige Schemata) empfohlen, die bereits auf internationalen Kongressen vorgestellt wurden. Die aktualisierten Leitlinien sind voraussichtlich bald im Internet unter www.mascc.org einsehbar.

Orale Mukositis: Schmerzstillendes Wundgel als Behandlungsalternative zur besseren Nahrungsaufnahme

Die orale Mukositis ist eine der häufigsten Nebenwirkungen einer Strahlen- und/oder Chemotherapie, welche die Patienten sehr belastet. Ein besonderes Risiko für eine Mukositis besteht vor allem bei simultaner Radiochemotherapie mit Substanzen wie Fluoropyrimidinen, die stark die Schleimhaut angreifen. Die Folgen dieser Erosion der Epithelzellen in Mund- und Rachenraum werden häufig noch unterschätzt. Besonders exponiert sind Patienten mit schlechter Mundhygiene, Raucher und Patienten mit übermäßigem Alkoholkonsum. Jordan wies darauf hin, welche gravierenden Folgen eine orale Mukositis für die Patienten haben kann: „Die Patienten sind auf Grund der angegriffenen Schleimhaut oft kaum noch in der Lage, etwas zu essen oder nur zu schlucken. Darüber hinaus leiden sie unter starken Schmerzen“. Der Allgemeinzustand und die Lebensqualität der Patienten sind dadurch deutlich vermindert, zum Teil muss die Behandlung unterbrochen oder modifiziert werden. Verlängerte Krankenhausaufenthalte, parenterale Ernährung, Medikamente gegen Schmerzen und Infektionen belasten zudem die oft eng gesteckten finanziellen Ressourcen. „Eine Therapie der oralen Mukositis ist daher ein Muss“, so Jordan weiter. Der Mundhygiene kommt ein hoher Stellenwert in diesem Konzept zu.

Seit der Erstellung der letzten MASCC-Guidelines zur oralen Mukositis stehen neue interessante Therapiealternativen zur Behandlung dieser Nebenwirkung zur Verfügung. Als eine interessante Option schätzt die Hallenser Expertin das bioadhärente Mundgel Gelclair® ein, welches einen haftenden Schutzfilm auf den Läsionen der oralen Mukosa bildet. Drei der Inhaltsstoffe sind der Schlüssel für seine schützenden und schmerzlindernden Eigenschaften. Natriumhyaluronat bildet einen schützenden Film, der die Mundschleimhaut bedeckt und in der Lage ist, die Schleimhautmembranen zu befeuchten. Der Inhaltsstoff verbessert die Gleitfähigkeit, dämpft Stöße ab und unterstützt somit die Wundheilung. Polyvinylpyrrolidon (PVP) bedeckt das geschädigte Schleimhautgewebe und schützt die Läsionen vor nahrungsbedingten Reizungen. Zudem enthält das Wundgel noch Glycyrrhetinsäure als Aromastoff. In Studien konnte die Wirksamkeit belegt werden (Innocenti, 2002; Di Cordi, 2001; Flook, 2005). Dort zeigte sich, dass die Schmerzen durch die Verwendung des filmbildenden Gels deutlich nachließen und die orale Nahrungsaufnahme leichter möglich war. Jordan erläuterte, dass das Gel einfach anzuwenden ist, indem mindestens eine Stunde vor der nächsten Nahrungsaufnahme der Mund mit einer Mixtur aus dem Gel und Wasser gründlich gespült wird. „Einfache Maßnahmen werden im klinischen Alltag zur Linderung der oralen Mukositis dringend gebraucht“, sagte Jordan abschließend.

Anmerkung

Dieser Workshop wurde freundlicherweise unterstützt von den Firmen:

• Amgen GmbH
• Gilead Sciences GmbH
• Riemser Arzneimittel AG
• Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Download

• Referat Prof. Dr. med. Helmut Ostermann zum Thema "Verdacht auf Aspergillose: Aktuelle Leitlinienempfehlungen"
  Referat:  Abstract_Helmut_Ostermann.pdf (10.34 KB)
  Folien:   Vortrag_Helmut_Ostermann_2711.pdf (824.83 KB)

• Referat Prof. Dr. med. Hartmut Link zum Thema "Aspekte der supportiven Therapie mit Pegfilgrastim":
  Referat:  Abstract_Hartmut_Link.pdf (66.90 KB)
  Folien:   Vortrag_Hartmut_Link.pdf (237.32 KB)

• Referat Dr. med. Karin Jordan zum Thema "Modernes management von Emesis und Mukositis bei Tumorpatienten":
  Referat:  Abstract_Karin_Jordan.pdf (15.39 KB)
  Folien:   Vortrag_Karin_Jordan_2711.pdf (632.89 KB)

• Referat Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Michael Kneba zum Thema "Neuigkeiten zur Therapie des Tumorlysesyndroms mit Rasburicase":
  Referat:  Abstract_Michael_Kneba_DPM.pdf (24.64 KB)
  Folien:   Vortrag_Michael_Kneba_DPM.pdf (940.13 KB)

Quelle: 14. Münchener Fachpresse-Workshop „Supportivtherapie in der Onkologie“ am 27. November 2009 zum Thema „Supportivtherapie in der Onkologie unterliegt einer ständigen Weiterentwicklung und Optimierung“ (POMME-med) (tB).