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DKK 2014:  Antiemese in der onkologischen Supportivtherapie

Lang wirksame Basisprophylaxe mit Palonosetron bei emetogenen Chemotherapien

Berlin (21. Februar 2014) – Moderne onkologische Therapien sind ohne adäquate Supportivtherapie nicht durchführbar. Ein fundamentaler Baustein liegt in der Prophylaxe von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV). So beschäftigten sich sowohl ein Satellitensymposium als auch ein Fachpressegespräch der Riemser Pharma GmbH im Rahmen des diesjährigen Deutschen Krebskongresses mit der Bedeutung der Supportivtherapie und insbesondere der modernen Antiemese im onkologischen Gesamtkonzept. Als lang wirksame Basisprophylaxe bei moderat und hoch emetogenen Chemotherapien etabliert sich aufgrund seiner einzigartigen Pharmakologie auf der einen und überzeugender klinischer Daten auf der anderen Seite der Zweitgenerations-5-HT3-Rezeptorantagonist (RA) Palonosetron, der als einziger 5-HT3-RA auch in der verzögerten Phase wirksam ist.

„Prävention und Therapie unerwünschter Wirkungen der antitumoralen Therapie als auch des Tumors selbst über den gesamten Erkrankungszeitraum hinweg lindern nicht nur Symptome und erhöhen damit die Lebensqualität der Patienten, sondern sie ermöglichen erst die Durchführbarkeit hoch wirksamer onkologischer Therapien und erhöhen die Compliance der Patienten“, fasste Dr. med. Ingo Schwaner, Berlin, die Bedeutung der Supportivtherapie zusammen. Galten die größten Ängste der Patienten vor zwei Jahrzehnten dem Chemotherapie-assoziierten Erbrechen, rangiert das Erbrechen mittlerweile in der Rangfolge der gefürchteten Nebenwirkungen weiter unten. Allerdings leiden noch viele Patienten unter Übelkeit, vor allem an den Folgetagen der Chemotherapie. Ein wichtiges therapeutisches Ziel ist heute die Kontrolle der verzögerten Symptomatik, die aufgrund vieler ambulanter Therapien häufig nicht mehr in der Klinik erfasst wird, jedoch nicht nur die Lebensqualität, sondern vor allem auch die Nahrungsaufnahme der Patienten reduziert. Vor diesem Hintergrund erlangen Antiemetika, die ausreichend lang wirksam sind, eine zentrale Bedeutung.

Palonosetron – Wirksamkeit in der akuten und verzögerten Phase

„Die Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen in der verzögerten Phase war bisher in die antiemetischen Strategien unzureichend eingebunden und muss mehr Beachtung finden“, bestätigte Dr. rer. nat. Hans-Peter Lipp, Tübingen, der in seinem Vortrag zur Pharmakologie von Palonosetron verdeutlichte, dass dem Serotoninantagonisten der zweiten Generation aufgrund seiner Wirksamkeit in der verzögerten Phase eine Sonderstellung in der Substanzklasse der 5-HT3-RA zukommt. Palonosetron, das als 5. Vertreter der Substanzklasse der sogenannten Setrone zugelassen wurde, zeigte bereits in den Zulassungsstudien in der verzögerten Phase deutliche Vorteile gegenüber den älteren 5-HT3-RA (Gralla R et al. Ann Oncol 2003;14:1570-7; Eisenberg P et al. Cancer 2003;98:2473-82; Aapro M et al. Ann Oncol 2006;17:1441-9; Saito M et al. Lancet Oncol 2009;10:115-24). Diese waren auch für Lipp umso verblüffender, betrachtet man die Pathogenese der CINV: Während in den ersten 24 Stunden nach Gabe der Chemotherapie Serotonin die entscheidende Rolle im Pathomechanismus spielt, sind an den Tagen 2 bis 5 hauptsächlich Substanz P sowie weitere Neurotransmitter wie Neurokinine und Dopamin, aber nur noch Resteffekte des Serotonins für die Entstehung von Übelkeit und Erbrechen verantwortlich. So gilt mittlerweile als gesichert, dass die Altsetrone nur in den ersten 24 Stunden nach Gabe der Chemotherapie wirksam sind, ein späterer Einsatz zur Prävention der verzögerten Symptomatik aber nicht gerechtfertigt ist (Geling O et al. J Clin Oncol 2005;23:1289-94).

Pharmakologische Vorteile

Bezüglich Pharmakologie und Pharmakokinetik lassen sich deutliche Unterschiede zwischen Palonosetron und den älteren Setronen feststellen. Auffallend ist vor allem die Rezeptorbindungsaffinität (pKi=10,06), Palonosetron bindet damit bis zu dreißig Mal stärker an den 5-HT3-Rezeptor als die anderen 5-HT3-RA. Auch die Eliminationshalbwertzeit der Substanz von 37 Stunden liegt um ein Vielfaches höher als die der älteren 5-HT3-RA. Die Elimination erfolgt dual über Niere und Leber. Ein weiterer Vorteil der Substanz ist, dass das Problem der CYP2D6 „poor und extensive metabolizer“ für die Pharmakokinetik von Palonosetron keine Rolle spielt. „Bei Palonosetron haben wir eine relativ geringe intra- und interindividuelle Variabilität der Palonosetron-Plasmaspiegel, man muss also nicht damit rechnen, dass bestimmte Patienten zu schnell unter die therapeutische Konzentration abrutschen“, erläuterte Lipp.

Entscheidender Wirkunterschied

Versucht man zu erklären, weshalb sich Palonosetron mit seiner besonderen Wirksamkeit in der verzögerten Phase der CINV von anderen strukturverwandten Vertretern abhebt, stößt man auf die besondere molekulare Struktur der Substanz. „Die andere Wirksamkeit von Palonosetron ist kein Zufall, sondern hat mit deren strukturellen Eigenschaften zu tun“, kommentierte Lipp. Wie andere 5-HT3-RA konkurriert Palonosetron mit Serotonin um die gleichen Bindungsstellen am 5-HT3-Rezeptor, verdrängt das Serotonin vom Rezeptor und verhindert so die Entstehung von CINV. Allerdings führt Palonosetron zum einen zu einer besonders lang anhaltenden Hemmung der Signalweiterleitung, zum anderen zeigt es auch Affinitäten zu anderen Bindungsstellen auf dem 5-HT3-Rezeptor. „Neben der kompetitiven haben wir bei Palonosetron auch noch die allosterische Bindung, die die Konformation des Rezeptors verändert, was die Bindung von Serotonin weiter verschlechtert, sowie die sogenannte positive Kooperativität, die die Bindung weiterer Palonosetron-Moleküle an den Rezeptor erleichtert“, erklärte Lipp die zusätzlichen Bindungsmechanismen an den Serotonin-Rezeptor. Die Wirksamkeit in der verzögerten Phase, in der Serotonin nur noch eine sehr untergeordnete Rolle spielt, lässt sich auf einen dritten Wirkungsmechanismus von Palonosetron zurückführen, die Rezeptorinternalisierung. Durch die Internalisierung von 5-HT3-Rezeptoren verhindert Palonosetron den Cross-Talk zwischen 5-HT3- und NK1-Rezeptor (Rojas C et al. Eur J Pharmacol 2010;626:193-99; Rojas C et al. J Pharmacol Exp Ther 2010;335:362-68). Damit nimmt Palonosetron indirekt Einfluss auf Neurokinin-abhängige Prozesse und zeigt als einziger 5-HT3-RA Wirkung auf Substanz P und die verzögerte Phase der CINV.

Internationale Leitlinien spiegeln den Sonderstatus

In den aktuellen internationalen Leitlinien zur antiemetischen Prophylaxe führte das besondere pharmakologische Profil und die klinische Evidenz zu einem eigenen Stellenwert von Palonosetron in der antiemetischen Prophylaxe bei moderat emetogener Chemotherapie (MEC), da für diese Chemotherapieregime ausdrücklich Palonosetron als bevorzugt einzusetzender 5-HT3-RA genannt wird. „Zur Prophylaxe der akuten und der verzögerten CINV wird Palonosetron nur einmal, nämlich an Tag 1 vor Applikation der Chemotherapie gegeben“, erklärte der Chefapotheker des Universitätsklinikums Tübingen. Palonosetron erweist sich als sehr gut verträglich, auch die klassenspezifischen Nebenwirkungen der 5-HT3-RA wie Verstopfung und Kopfschmerzen treten laut einer aktuellen Metaanalyse von vier Phase-III-Studien unter Palonosetron nur selten auf (Schwartzberg L et al. Support Care Cancer 2014;22:469-77). Im Gegensatz zu anderen 5-HT3-RA wurden kardiale Risiken wie die Verlängerung der QT-Intervalle in Verbindung mit Palonosetron auch bei supratherapeutischen Dosen bisher nicht beobachtet.

Palonosetron – umfassende Studiendaten bei MEC und HEC

Laut PD Dr. med. Sylvie Lorenzen, München, sind insbesondere in der verzögerten Phase der CINV die Symptome häufig nicht hinreichend kontrolliert. Dass Palonosetron in Kombination mit Dexamethason hoch effektiven Schutz vor verzögerter CINV bei MEC bietet, bestätigt eine aktuelle japanische Beobachtungsstudie, die Lorenzen vorstellte: 92 Patienten mit gastrointestinalen Tumoren, die mit einer Oxaliplatin- oder Irinotecan-haltigen Chemotherapie behandelt wurden, erhielten als antiemetische Prophylaxe entweder Palonosetron oder Granisetron, jeweils in Kombination mit Dexamethason an Tag 1 des Chemotherapiezyklus sowie an den Tagen 2 und 3 nur Dexamethason (Murakami M et al. Support Care Cancer 2014;22:905-9). Mit Palonosetron behandelte Patienten litten in allen Phasen deutlich weniger unter Übelkeit. In der verzögerten Phase und dem Gesamtzeitraum war dieser Unterschied statistisch signifikant (p<0,01). Außerdem war der Schweregrad der auftretenden verzögerten Übelkeit bei den mit Palonosetron behandelten Patienten signifikant geringer als bei einer Prophylaxe mit Granisetron. Übelkeit vom Grad 3, der schwerst möglichen Ausprägung, trat unter Palonosetron überhaupt nicht auf.

Eine weitere, einarmige Studie hatte Palonosetron in Kombination mit Dexamethason am Tag der Chemotherapie ohne weitere Antiemese an den Folgetagen bei Patienten mit kolorektalem Karzinom unter FOLFOX-4 Chemotherapie (Folinsäure, 5-Fluorouracil, Oxaliplatin) untersucht (Giuliani F et al. Eur J Cancer Suppl 2008;6:102-6). Die einmalige antiemetische Prophylaxe bei dieser MEC erwies sich als hoch effektiv. „Die komplette Kontrolle war sehr gut, auch an den Folgetagen“, kommentierte Lorenzen und verwies auf die Komplettkontrollrate (kein Erbrechen, höchstens milde Übelkeit) über die gesamten 5 Tage nach der Chemotherapie von 96,5% in der akuten und 92% in der verzögerten Phase.

Auch zur antiemetischen Prophylaxe mit Palonosetron bei hoch emetogener Chemotherapie (HEC) liegen verschiedene überzeugende Daten vor. Celio et al. untersuchten gepoolte Daten aus zwei randomisierten Phase-III-Studien mit insgesamt 1411 Patienten, die mit einer AC- oder Cisplatin-basierten Chemotherapie behandelt wurden und entweder Palonosetron, Ondansetron oder Granisetron jeweils in Kombination mit Dexamethason erhalten hatten (Celio L et al. Future Oncol 2013;9:1451-8). „Im Vergleich zu den beiden anderen 5-HT3-RA war Palonosetron in der verzögerten und der Gesamtphase signifikant wirksamer“, fasste Lorenzen zusammen. Insgesamt ergab die Analyse eine Verbesserung der Komplettansprechrate durch Palonosetron um 12%.

Gepoolte Daten aus vier Phase-III-Studien bei Patienten unter HEC oder MEC flossen in die Analyse von Schwartzberg et al. ein. Auch hier war die Wirksamkeit von Palonosetron in der verzögerten und der gesamten Phase nach der Chemotherapie signifikant besser als die Erstgenerations-5-HT3-RA Dolasetron, Granisetron und Ondansetron (Schwartzberg L et al. Support Care Cancer 2013;22:469-77).

Palonosetron optimiert Dreifachantiemese bei HEC

Während diese Studien die Überlegenheit einer Palonosetron-haltigen Zweifachantiemese bei MEC und HEC zeigen konnten, untersuchte eine japanische Studie die Frage, welche Vorteile der Einsatz von Palonosetron innerhalb der bei HEC von allen Leitlinien empfohlenen Dreifachantiemese bestehend aus NK1-RA, 5-HT3-RA und Dexamethason bringt. Die bei den letzten Jahreskongressen von ASCO und MASCC publizierte, doppelblinde, randomisierte Phase-III-Studie verglich die beiden 5-HT3-RA Palonosetron und Granisetron innerhalb dieser Dreifachantiemese (Hashimoto H et al. J Clin Oncol 2013;31 (Suppl), Abstract # 621; Yamanaka T et al. Support Care Cancer 2013;21 (Suppl 1): S43; Abstract # 0414). 414 Patienten mit soliden Tumoren, die mit einer Cisplatin-haltigen HEC behandelt wurden, erhielten dabei Palonosetron und 413 Patienten Granisetron vor der Chemotherapie an Tag 1, jeweils zusammen mit Aprepitant und Dexamethason. An den Tagen 2 und 3 erhielten die Patienten Aprepitant und an den Tagen 2 bis 4 Dexamethason. In der akuten Phase waren in beiden Behandlungsarmen sowohl Complete Response (CR) als auch komplette Kontrolle (CC) gleich mit 92% bzw. 90%. In der verzögerten Phase ergaben sich jedoch deutliche Vorteile für Palonosetron: 67% der Patienten im Palonosetron-Arm zeigten ein komplettes Ansprechen, gegenüber nur 59% im Granisetron-Arm (p=0,014), und auch die CC-Rate war mit 65% signifikant höher als unter Granisetron (56%, p=0,0053). Im Gesamtzeitraum von 5 Tagen nach der Chemotherapie lag die CR-Rate bei Gabe von Palonosetron bei 66%, bei Gabe von Granisetron bei 59%. „Übelkeit in der verzögerten Phase ist das Problem, das die Patienten heute am meisten beschäftigt, aber auch das Symptom, das vom Fachpersonal am meisten unterschätzt wird – insofern sind diese Daten klinisch sehr relevant“, kommentierte Lorenzen.

Eine kleine, monozentrische Studie verglich Palonosetron mit Ondansetron innerhalb der Dreifachantiemese bei Patientinnen mit Mammakarzinom, die eine AC-haltige Chemotherapie erhielten (Wenzell CM et al. Support Care Cancer 2013;21:2845-51). Mit Palonosetron ergaben sich deutlich höhere Ansprechraten in der akuten, verzögerten und der gesamten Phase. Auch bei Patienten mit Bronchialkarzinom unter HEC wurde eine Dreifachantiemese mit Palonosetron in einer einarmigen Studie untersucht (Miura S et al. Support Care Cancer 2013;21:2575-81). „Die Komplettansprechrate in der akuten Phase lag mit 97% weit über den aus der Literatur bekannten Zahlen“, so Lorenzen. In der verzögerten und der gesamten Phase lag diese bei jeweils 81%. Während der gesamten 5 Tage litten 54% unter keinerlei Übelkeit, 67% unter keiner signifikanten Übelkeit.

Nachhaltige Wirksamkeit über multiple Zyklen der Chemotherapie

Eine Studie von Longo et al. untersuchte bei Patienten mit Bronchialkarzinom unter Cisplatin-haltiger HEC die Wirksamkeit einer Dreifachantiemese mit Palonosetron über mehrere Therapiezyklen hinweg und konnte eine nachhaltig hohe Wirksamkeit der antiemetischen Prophylaxe über alle 6 Zyklen der Chemotherapie zeigen. Über die Zyklen hinweg verbesserte sich das Ansprechen sogar: Während in Zyklus 1 61,5% frei von Übelkeit waren und 74,4% nicht erbrechen mussten und keiner Notfallmedikation bedurften, waren dies im 6. Zyklus 70,4% bzw. 82% (Longo F et al. Int J Clin Pract 2012;66:753–7). „Dies sind sehr beeindruckende Daten und bedeuten für uns für die Praxis, dass von Anfang an die wirksamste Therapie eingesetzt werden kann und sollte“, sagte Lorenzen vor dem Hintergrund, dass die Wirksamkeit antiemetischer Prophylaxeregime sonst erfahrungsgemäß über mehrere Zyklen der Chemotherapie hinweg abnimmt. Auch bei hämatologischen Patienten konnte die Nachhaltigkeit der antiemetischen Prophylaxe mit Palonosetron über mehrere Chemotherapiezyklen hinweg gezeigt werden. Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom unter Prednison-haltiger Chemotherapie erhielten eine Palonosetron-Einmalgabe an Tag 1 und erreichten damit gleichbleibend hohe Ansprechraten über die 4 Zyklen der Chemotherapie. In der Tendenz zeigte sich auch hier sogar eine Verbesserung der Wirksamkeit der Antiemese (Choi BS et al. Leukemia and Lymphoma 2014;55:544-50).

Supportivtherapie und Antiemese: Qualifizierte Fachpflege ist unerlässlich

Eine der individuellen Situation des onkologischen Patienten angepasste und ausreichende Supportivtherapie kann nur unter Einbeziehung des medizinischen Pflegepersonals gelingen. „Dazu benötigen wir mit Fort- und Weiterbildungen gut ausgebildetes onkologisches Fachpersonal“, betonte Kerstin Paradies, Sprecherin der Arbeitsgemeinschaft KOK, Konferenz der onkologischen Kranken- und Kinderkrankenpflege in der DKG, Hamburg. Die Fachpflegekräfte müssen über Kenntnisse über das emetogene Potenzial der Chemotherapeutika und über die individuellen Risikofaktoren sowie die leitliniengerechte Behandlung verfügen. Gleichzeitig sind sie meist erste Ansprechpartner für Patienten und Angehörige. In der klinischen Praxis werden die aktuellen Leitlinien häufig nur unzureichend befolgt. Fachpflegekräfte können dazu beitragen, dass Leitlinien umgesetzt und Erbrechen, und heute vor allem die Übelkeit, nicht aufgrund der guten Behandlungsmöglichkeiten als ausreichend behandelte und damit zu vernachlässigende Nebenwirkung betrachtet werden.

Fazit

Unabhängig vom Kombinationspartner zeigt sich Palonosetron als sehr gut wirksames Basisantiemetikum im Rahmen der antiemetischen Prophylaxe bei Chemotherapie. Palonosetron ist als einziger 5-HT3-Rezeptorantagonist nicht nur in der akuten, sondern auch in der verzögerten Phase der CINV wirksam.

Mascha Pömmerl, Feldkirchen-Westerham

Quellen: Symposium „Supportivtherapie – Nebenwirkungen der Krebsbehandlung mindern, den Patienten stärken“ und Fachpressegespräch „Palonosetron: Stützpfeiler der Antiemese in der Onkologie“ der RIEMSER Pharma GmbH anlässlich des 31. Deutschen Krebskongresses vom 19. bis 22. Februar 2014 in Berlin, 21.02.2014 (tB)