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Leitliniengerechte Therapie mit Antiphlogistika

Frankfurt am Main (25. März 2011) – Gravierende Unterschiede zwischen den nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) bestehen vor allem in der gastrointestinalen Toxizität und Verträglichkeit. Wie auf einem Symposium deutlich wurde, lässt sich das Risiko für Schleimhautschäden zwar im oberen Magen-Darm-Trakt durch Protonenpumpenhemmer (PPI) vermindern, nicht aber im unteren. Hier treten unbemerkt Sickerblutungen auf, die bis zu einer Anämie führen können. Mit Celecoxib steht eine Substanz zur Verfügung, die mehr Sicherheit im oberen und unteren GI-Trakt bringt.

„Alle NSAR üben ihre erwünschten, aber auch unerwünschten Wirkungen zu 80 Prozent über das Enzym Cyclooxygenase (COX) aus“, erklärte Prof. Dr. med. Dirk O. Stichtenoth von der Medizinischen Hochschule Hannover. Während etwa Diclofenac oder Ibuprofen unselektiv die Isoenzyme COX-1 und COX-2 inhibieren, hemmen Coxibe wie Celecoxib (Celebrex®) hochselektiv COX-2, über das überwiegend Entzündung, Schmerzen und Fieber vermittelt werden. Stichtenoth wies insbesondere darauf hin, dass zwischen verschiedenen Coxiben erhebliche chemische und für die Wirkung entscheidende Unterschiede bestehen, auch wenn sie klinisch-pharmakologisch als eine Substanzgruppe geführt werden. Alle NSAR wirken hervorragend gegen entzündungsbedingte Schmerzen.

Nach einer Analyse der Cochrane Collaboration bewegt sich die NNT (Number needed to treat) etwa bei Schmerzen durch eine aktivierte Arthrose zwischen 2 und 6. Die Gemeinsamkeiten enden allerdings, wenn es um die teilweise erheblichen Nebenwirkungen vor allem im Magen-Darm-Trakt geht.

Mukosaschädigungen bleiben oft unbemerkt

„Wenn wir mit einem klassischen, unselektiven NSAR behandeln, müssen wir bei bis zu 25 Prozent der Patienten teils schwerwiegende Schädigungen der Mukosa des Gastrointestinaltrakts1 mit dem Risiko für Blutungen und Perforationen in Kauf nehmen“, erklärte Prof. Dr. med. Rainer Wigand, Frankfurt. Das Auftreten von solchen Komplikationen macht sich jedoch bei den allermeisten Patienten nicht durch Symptome bemerkbar. „Es fehlt ein Warnsignal“, so Wigand. Im oberen Gastrointestinaltrakt (GI) lassen sich Mukosaschäden durch Kombination eines traditionellen NSAR (tNSAR) mit einem Protonenpumpennhibitor (PPI) häufig vermeiden. Die längerfristige Gabe eines PPI hält Wigand jedoch nicht für eine gute Lösung und begründete dies damit, dass Compliance-Probleme zu erwarten sind, dass ein Osteoporose-Risiko besteht und vermehrt gastrointestinale Infektionen und Pneumonien auftreten können.

Die bessere Alternative, um den oberen Magen-Darm-Trakt vor behandlungsbedingten Schäden zu bewahren, stellen die Coxibe dar. Sie weisen dort eine Toxizität auf, die vergleichbar gering ist wie die von Diclofenac plus PPI. Was sich in Studien wie der CLASS-Studie2 aber auch gezeigt hat, war, dass einige endoskopisch unauffällige Patienten dennoch Blut verloren und über längere Dauer einer NSAR-Therapie anämisch wurden. Unter Celecoxib war der Anteil der davon betroffenen Patienten gering, unter einem traditionellen NSAR deutlich größer.

PPI keine Schutz-Option im unteren GI-Trakt

Den Grund für diesen Blutverlust fanden Goldstein et al.3 mit Hilfe der Kapselendoskopie, bei der sie auch den unteren Magen-Darm-Trakt inspizieren konnten. Die Rate an Schleimhautläsionen nach Gabe von Naproxen plus PPI lag dort fast um den Faktor zehn höher als unter Celecoxib. „Dies bedeutet, dass die Pathogenese von Läsionen im unteren GI, wo PPIs nicht wirken können, eine andere ist“, kommentierte Wigand dieses Ergebnis. Gerade die weiter unten stattfindenden heimlichen Sickerblutungen scheinen aber für ältere Patienten besonders relevant zu sein.

Deshalb verwundert es nicht, dass die häufigste und klinisch relevanteste Komplikation der Therapie mit tNSAR die Anämie ist. Die Chianti-Studie4 hat deutlich gemacht, dass bereits ein Hämoglobin-Abfall um 1 g/dl unter den Normalwert bei älteren Menschen die Aktivitäten des täglichen Lebens erheblich erschwert. Leistungsfähigkeit und Kraft lassen nach und Stürze häufen sich.

In CONDOR ging es um den gesamten GI-Trakt

Die erste Studie, die sich mit den Auswirkungen einer NSAR-Therapie im gesamten Magen-Darm- Trakt bei 4.400 Rheuma-Patienten mit erhöhtem gastrointestinalem Risiko befasst hat, war CONDOR5.

Klinisch relevante Ereignisse wurden unter dem neuen kombinierten Endpunkt CSULGIES (Clinically Significant Upper and Lower Gastrointestinal Events) zusammengefasst. Nach sechs Monaten einer Therapie mit Celecoxib beziehungsweise Diclofenac plus Omeprazol stellte sich heraus, dass sich unter der Kombinationstherapie viermal mehr Blutungen im oberen und unteren Magen-Darm-Trakt ereignet hatten als unter Celecoxib alleine. Auch der sekundäre Endpunkt, bei dem es um die Häufigkeit klinisch relevanter Anämien ging, fiel mit 15 versus 77 deutlich zugunsten von Celecoxib aus.

Wigand wies darauf hin, dass ein anderes in Deutschland zugelassenes Coxib im Rahmen eines großen Studienprogramms keine statistisch signifikante Abnahme von unteren GI-Ereignissen im Vergleich zu Diclofenac gezeigt hat. Dies unterstreicht, dass es sich nicht um einen Klasseneffekt handelt.

Entzündungshemmer rational verordnen

Es gehört zu einer vernünftigen Pharmakotherapie, entzündungsbedingter Schmerzen, solche Gesichtspunkte zu berücksichtigen, betonte PD Dr. med. Michael Überall, Nürnberg. Jede einzelne Verordnung eines NSAR muss hinterfragt werden, inwieweit sie bei der individuellen Risiko-Situation eines Schmerz-Patienten mehr oder weniger geeignet ist.

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Referenzen 

1. Geis et al., J Rheumatol 1991 ;18 :11-14
2. nach Silverstein FE et al. JAMA 2000; 284:1247-55
3. Goldstein JL et al. Clinical Gastroenterology & Hepatology 2005; 3, 2:133-41
4. Penninx BWJH et al., JAGS 2004 ; 52 :719-724
5. Chan FKL et al. The lancet. June 2010 ;376 :173-79

Quelle: Symposium der Firma Pfizer Pharma zum Thema „Leitliniengerechte Therapie mit Antiphlogistika“, anlässlich des Deutschen Schmerz- und Palliativtags am 25.03.2011 in Frankfurt am Main (MCG-Medical Consulting Group) (tB).