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Arbeitstagung NeuroIntensivMedizin (ANIM)

Orale Antikoagulation durch Faktor-Xa-Inhibition: Ausblick und Einblick 2015

Berlin (30. Januar 2015) – Zwischen Nicht-VKA oralen Antikoagulanzien (NOAKs) bestehen relevante substanzspezifische Unterschiede, die es bei der Anwendung im klinischen Alltag zu berücksichtigen gilt. Aktuelle Aspekte der oralen Antikoagulation durch NOAKs diskutierten Experten auf einem Symposium, das unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Darius G. Nabavi, Berlin, und Prof. Dr. Christian von Heymann, Berlin, im Rahmen der 32. Arbeitstagung NeuroIntensivMedizin (ANIM) stattfand.

Der Umgang mit den zahlreichen Limitationen der VKA gehörte über Jahrzehnte hinweg zum Praxisalltag. Prof. Dr. Ulrich Hoffmann, München, erinnerte an das enge therapeutische Fenster, die individuelle Variabilität des antikoagulatorischen Effektes, die zahlreichen Arzneimittel- und Nahrungsmittelwechselwirkungen sowie den langsamen Wirkungseintritt bzw. Beendigung der Wirkung. Bei der Therapie mit NOAKs spielen diese Faktoren im klinischen Alltag kaum eine Rolle. Dies vereinfacht die orale Antikoagulation erheblich. Hoffmann verdeutlichte dies am Beispiel der Entwicklung des Faktor-Xa-Inhibitors Edoxaban, der in einem großen Phase-3-Studienprogramm mit rund 30.000 Patienten untersucht wurde, u. a. in der Therapie und Sekundärprophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) [1].

Die Phase-3-Studie HOKUSAI-VTE untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban bei 8.292 Patienten mit akuter, symptomatischer tiefer Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE) [1]. Die Patienten wurden wie in der Praxis allgemein üblich zunächst initial mit Heparin behandelt und anschließend je nach klinischem Bild für drei bis zwölf Monate oral antikoaguliert. Die Auswertung nach zwölf Monaten bestätigte die Nicht-Unterlegenheit von Edoxaban (60 mg einmal täglich) versus Warfarin und dokumentierte, dass klinisch relevante Blutungen unter Edoxaban seltener auftraten als unter der Vergleichstherapie [1].

Antikoagulation bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern: Einblicke in die ENGAGE AF-TIMI 48 Studie

Bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF*) belegte die Phase-3-Studie ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective aNticoaGulation with Factor XA Next GEneration in Atrial Fibrillation) die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban zur Schlaganfallprophylaxe [2]. Die 21.105 Studienteilnehmer erhielten randomisiert jeweils einmal täglich entweder eine hohe Edoxaban-Dosis (60 mg), eine niedrige Edoxaban-Dosis (30 mg) oder eine Vergleichstherapie mit dem VKA Warfarin (Ziel-INR 2,0–3,0). Wie Prof. Dr. Wilhelm Haverkamp, Berlin, ausführte, wurde in beiden Regimen die Dosis von Edoxaban halbiert, wenn eine leichte Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min) vorlag, das Körpergewicht unter 60 kg lag oder wenn die Patienten gleichzeitig mit starken P-Glykoprotein-Inhibitoren wie Verapamil, Chinidin oder Dronedaron behandelt wurden [2], da diese Faktoren die Wirkstoffexposition und damit das Blutungsrisiko erhöhen.

Bei den Risikopatienten, die eine reduzierte Dosis erhielten (30 bzw. 15 mg), zeigten sich im Plasma erniedrigte Edoxaban-Talspiegel und eine herabgesetzte Anti-Faktor-Xa-Aktivität. Dies hatte jedoch keinen Einfluss auf die Wirksamkeit von einmal täglich Edoxaban: Die Risikopatienten waren in einem vergleichbaren Ausmaß vor Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen (SEE) geschützt wie die Patienten, bei denen die Dosis nicht reduziert worden war (jeweils im Vergleich zur VKA-Gruppe) [3]. Gleichzeitig war das Blutungsrisiko in beiden dosisreduzierten Gruppen deutlich geringer als unter dem VKA [3].

Besonderheiten und Unterschiede der NOAKs

Prof. Dr. Dietmar Trenk, Bad Krozingen, wies in diesem Zusammenhang darauf hin, dass zwischen den verschiedenen NOAKs wichtige Unterschiede in der Pharmakokinetik bestehen. Therapierelevant sind insbesondere die Unterschiede bei renaler Clearance und CYP-Metabolismus, die das Nutzen-Risiko-Verhältnis des einzelnen Patienten beeinflussen und eine Dosisanpassung erfordern. Für Edoxaban ist eine individuelle Dosisanpassung anhand weniger klinischer Kriterien, nämlich einer eingeschränkten Nierenfunktion, einem Körpergewicht ≤ 60 kg oder einer Komedikation mit P-Glykoprotein-Inhibitoren, ermöglicht.

Für alle NOAKs gilt, dass sie aufgrund ihres schnellen Wirkungseintritts und der kürzeren Halbwertszeit ein vereinfachtes Therapiemanagement erlauben, z.B. ist kein Bridging bei Operationen notwendig.

Therapieadhärenz ist bei alten und neuen oralen Antikoagulanzien ein „Muss“. Trenk erinnerte in diesem Zusammenhang daran, dass die Einstellung der VKA-Wirkung bzw. der INR (International Normalized Ratio) aufgrund zahlreicher Nahrungsmittel- und Arzneimittelinteraktionen trotz eines engmaschigen Monitorings ein erhebliches Problem darstellen kann. Selbst in klinischen Studien ist die INR-Einstellung der Patienten oft nicht zufriedenstellend [4].

Aktivitäts- und Spiegelbestimmungen im klinischen Alltag

Die Therapie mit NOAKs erfordert im Gegensatz zur VKA-Therapie kein therapiebegleitendes Monitoring. Dies vereinfacht die Anwendung für Arzt und Patient. Ein spezifisches Monitoring kann jedoch in bestimmten Situationen wünschenswert sein. Dr. Robert Klamroth, Berlin, nannte hier unter anderem die Abschätzung der Eliminationsdauer der Substanz in einer Notfallsituation, wenn bei Blutungen Unklarheit über eine NOAK-Einnahme besteht oder die Bestimmung des Talspiegels zum Ausschluss einer Wirkstoff-Kumulation z. B. bei Niereninsuffizienz.

Konventionelle Gerinnungstests werden durch NOAKs unterschiedlich beeinflusst. Während Fibrinogen und die Thrombinzeit (TZ) nicht von Faktor-Xa-Inhibitoren beeinflusst werden, kann schon ein leicht erniedrigter Quick-Wert auf eine deutlich erhöhte Blutungsneigung hinweisen. Wenn der Quick (Reagens: Neoplastin) und die partielle Thromboplastinzeit (PTT) normal sind, ist nach den Worten von Klamroth eine relevante Gerinnungshemmung durch NOAKs unwahrscheinlich.

Zur direkten Messung der Plasmakonzentrationen von Faktor-Xa-Inhibitoren kann der Anti-Faktor-Xa herangezogen werden. Da der Test eine Kalibrierung erfordert, ist das beauftragte Labor darüber zu informieren, welcher Faktor-Xa-Hemmer eingenommen wurde.

Spezifische Antidote für Faktor-Xa-Inhibitoren sind (noch) nicht verfügbar; probatorisch können Prothrombin-Komplex-Präparate und Faktor VIIa erwogen werden.

Über Daiichi Sankyo

Daiichi Sankyo entwickelt und produziert innovative Arzneimittel, um wirksame Therapien für bislang unzureichend behandelte Krankheitsbilder anbieten zu können. Das gilt für Patienten in Industriestaaten ebenso wie für Menschen in Schwellen- und Entwicklungsländern. Das Unternehmen vermarktet Arzneimittel gegen Hypertonie, Hyperlipidämie und bakterielle Infektionen.

In seiner Forschung und Entwicklung konzentriert sich Daiichi Sankyo auf neuartige Therapien in den Bereichen thrombotische Erkrankungen, Onkologie, Herz/Kreislauf und Stoffwechselerkrankungen. Mit dem „Hybridmodell“ hat Daiichi Sankyo eine Konzernstrategie entwickelt, die den unterschiedlichen Bedürfnissen der Patienten in den verschiedenen Arzneimittelmärkten gerecht werden und Wachstumsmöglichkeiten nutzen soll.

Weitere Informationen finden Sie unter www.daiichisankyo.com oder www.daiichi-sankyo.eu

Anmerkung

• *non valvular atrial fibrillation

Referenzen 

1. Büller, H et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013; 369: 1406-1415.
2. Giugliano RP et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial FibrillationN Engl J Med 2013; 369: 2093-2104.
3. Ruff, C et al. Relationship Between Edoxaban Dose, Anti-Factor Xa Activity, and Outcomes in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. Presented at ESC Congress 2014. Presentation number 5684.
4. Wallentin L et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalized ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376: 975-83.
5. Ogata, K et al. Clinical safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the novel factor Xa inhibitor edoxaban in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2010; 50: 743-753.

Quelle: Symposium der Firma Daiichi Sankyo auf der Arbeitstagung NeuroIntensivMedizin (ANIM) 2015, 30.01.2015 (tB).