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Arzneimittelinteraktionen bei der Schmerztherapie

Dr. Gabriel Eckermann

Frankfurt am Main (26. März 2011) – Die als gefährlich eingestuften Arzneimittelkombinationen werden auf sieben bis acht Prozent geschätzt, d.h. zirka jeder 15. Kombinationspatient ist betroffen (in diese Schätzung sind aber die zum Teil sehr großen Interaktionsprobleme, die durch Selbstmedikation (z.B. Johanniskraut und Ginkgo biloba) entstehen, noch überhaupt nicht eingegangen; dies ist angesichts der ungeheuer großen Dunkelziffer der Selbstmedikation auch sehr schwierig.) Für trizyklische Antidepressiva wie beispielsweise Amitriptylin gilt u.a., dass die starken anticholinergen Eigenschaften dieser Substanzen im Alter eine hohe delirogene Potenz aufweisen. Pharmakodynamische Wechselwirkungen können entstehen, wenn zwei oder mehr Substanzen am gleichen Rezeptor oder an miteinander verbundenen oder rückgekoppelten Rezeptorsystemen oder Regelkreisen aktiv sind.

So haben sich bei einer Patientin die anticholinergen Wirkungen von Amitriptylin mit den anticholinergen Wirkungen von Olanzapin zu einem anticholinergen UAW-Ereignis (UAW = Unerwünschte Arzneimittel-Wirkung) aufsummiert, nämlich zu einer schweren Miktionsstörung. Die Einzelsubstanzen zeigten für sich allein keine anticholinergen Störungen.

Pharmakokinetische Interaktionen entstehen, wenn ein Medikament die Absorption, die Verteilung in den Kompartimenten, den Metabolismus oder die Exkretion eines anderen Medikamentes so verändert, dass dessen Konzentration erhöht oder gesenkt und damit seine effektive Konzentration am Wirkort verändert wird. Dies hat dann nicht selten klinische relevante Auswirkungen auf die Behandlungseffektivität und Arzneimittelsicherheit.

Bei pharmakokinetischen Interaktionen können bei den jeweils beteiligten Substanzen zwar übliche Dosierungen vorliegen, die Plasmakonzentrationen und damit die effektiven Konzentrationen am Wirkort (die aktuelle Bioverfügbarkeit) aber haben sich in klinisch bedeutsamer oder gar gefährlicher Weise (bis hin zur Intoxikation oder auch  – durch Induktion – mit reduzierten Spiegeln bis zur Unwirksamkeit) verändert.

Die wichtigsten pharmakokinetischen Wechselwirkungen finden auf der Ebene der Metabolisierung statt. Hier spielt das Cytochrom-P450-System, vor allem die hepatischen Enzyme, aber auch arzneimittelmetabolisierende Enzyme in der Darmmukosa, eine zentrale Rolle. So ist ein potenziell sehr gefährlicher Inhibitionseffekt bei der Kombination von Fluoxetin mit trizyklischen Antidepressiva zu beobachten, da Fluoxetin mehrere Abbaurouten des Cytochromsystems effektiv hemmt (CYP2D6, CYP3A4 und CYP2C19). Zusätzlich gefährdend und gleichsam „erschwerend“ kommt die lange Halbwertszeit von Fluoxetin von ca. 15 Tagen hinzu (Fluoxetin zusammen mit dem pharmakologisch aktiven Metaboliten Norfluoxetin). Dies kann auch noch nach Absetzen von Fluoxetin an den betroffenen Abbaurouten zu wochenlangen Hemmeffekten führen, mit der Folge, dass die Elimination vieler Medikamente erheblich beeinträchtigt ist. Es resultieren überhöhte, evtl. toxische Spiegel der Komedikation, z.B. von Amitriptylin.

Dargestellt wurden in diesem Vortrag kritische Interaktionseffekte und klinische Beispiele von Carbamazepin (starker Induktor), Amitriptylin (Substrat mit vielen UAW-Effekten), Duloxetin (Inbitior), Oxycodon, Tramadol (CYP2D6-abhängiges Prodrug-Substrat) (z.T. mit Messung der Blutspiegel); dabei werden die pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Interaktionsmechanismen diskutiert.

Ein weiterer Punkt, nämlich die klinischen Aspekte der pharmakogenetischen Veränderungen von Metaboliserungssystemen (sog. Polymorphismen), der einen relevanten Teil der Patienten trifft, wurde ebenfalls kurz erörtert.

Ausdrücklich wurden auch solche Substanzen besprochen, die gerade unter dem Aspekt der Arzneimittelsicherheit günstiger sind, weil sie das komplexe Metabolisierungsgeschehen nicht durchlaufen, sondern primär renal eliminiert werden. Sie inhibieren nicht, sie induzieren nicht und sie sind auf der Metabolisierungsebene durch eine Komedikation pharmakokinetisch nicht angreifbar. Das sind wirklich wesentliche Behandlungsvorteile. Solch ein Medikament ist z.B. Pregabalin, das gerade auch bei komplexer Multimedikation unter den Aspekten der Arzneimittelsicherheit gut eingesetzt werden kann.

Schließlich wurde noch eine aktuelle elektronische Interaktionsdatenbank vorgestellt. Die Online-Datenbank hat die Adresse: www.psiac.de. „Psiac“ steht für „Interaktionscomputer in der Psychiatrie“. Diese Online-Datenbank für die Interaktionspharmakologie wird herausgegeben von Christoph Hiemke (Psychiatrische Klinik der Universität Mainz), Matthias Dobmeier (Universität Regensburg), Ekkehard Haen (Universität Regensburg) und Gabriel Eckermann (Bezirkskrankenhaus Kaufbeuren), Programmierung Anton Köstlbacher (Universität Regensburg).

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• Dr. Gabriel Eckermann: „Arzneimittelinteraktionen bei der Schmerztherapie“
  Keycharts:  Key_Charts_DGS_11_Eckermann.pdf (857.18 KB)

Quelle: Symposium der Firma Pfizer zum Thema „Chronischer Schmerz nach Nervenschäden – Intervention, Pharmakologie, Psyche“ am 26.03.2011 in Frankfurt am Main (MCG-Medical Consulting Group) (tB.