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61. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie e. V. (DGU), 16. bis 19. Sept. 2009

Erste Head-to-head-Studie zum direkten Vergeleich von Fesoterodin (Toviaz®) und Tolterodin retard (Detrusitol® retard 4 mg) von Pfizer initiiert

Dresden (18. September 2009) – Fesoterodin 8 mg zeigte in der Therapie der überaktiven Blase (ÜAB) in einer post-hoc-Analyse einer Zulassungsstudie signifikante Überlegenheit in Bezug auf Tolterodin in wichtigen Wirksamkeitsparametern. Jetzt sollen in einer neuen direkten Vergleichsstudie diese Ergebnisse überprüft werden.

Das Antimuskarinikum Fesoterodin (TOVIAZ®) ist in zwei unterschiedlichen Dosierungen (4 mg und 8 mg) bereits seit etwa einem Jahr in Deutschland erhältlich. Die Neuerung gegenüber dem von vielen noch immer als Goldstandard in der Therapie der überaktiven Blase (ÜAB) bewerteten – Tolterodin retard (Detrusitol® retard 4 mg) – besteht in der flexiblen Dosierbarkeit sowie auch in einer bisher einzigartigen Pharmakokinetik: Fesoterodin wird durch unspezifische Esterasen vollständig in den aktiven Metaboliten 5-Hydroxymethylderivat (5-HMT) umgewandelt. Diese, vom Cytochrom-P450-System der Leber unabhängige Bildung von 5-HMT und die Elimination auf hepatischem und renalem Wege, macht eine Behandlung mit der initialen Dosis von 4 mg Fesoterodin auch für Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion möglich. Patienten mit leicht bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion können die niedrige Startdosis ebenso einnehmen wie Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion, die gleichzeitig starke CYP3A4-Hemmer erhalten.1

„Als verlässlichste Evidenzgrundlage zu relativen Behandlungseffekten bei geringsten Verzerrungen gelten übereinstimmend Head-to-Head-RCT (randomised controlled trials) mit hoher interner und externer Validität oder systematische Übersichten und Metaanaylsen dieser RCT.“ 5

Mit der so genannten A0221008-Studie hat Pfizer nun die erste Head-to-head-Studie zum direkten Vergleich zwischen Fesoterodin und Tolterodin initiiert. Dabei handelt es sich um eine 12-wöchige randomisierte, doppelblinde, multizentrische Plazebo-kontrollierte Double-Dummy-Studie im Parallelgruppendesign zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Fesoterodin gegenüber Tolterodin retard bei Patienten mit ÜAB.2 In die Studie wurden insgesamt 1.712 Patienten an 169 Zentren in 29 Ländern randomisiert.

Das primäre Studienziel ist die Überlegenheit von Fesoterodin im Vergleich der Wirksamkeit zu Plazebo und Tolterodin retard nach einer Behandlungsdauer von 12 Wochen nachzuweisen.

Die sekundären Studienziele sind der Vergleich der Wirksamkeit von Fesoterodin und Plazebo in Bezug auf die von den Patienten berichteten Ergebnisse (patient reported outcomes, PRO) sowie ein Vergleich des frühen Wirkungseintritts von Fesoterodin 4 mg gegenüber Plazebo nach einer Behandlungsdauer von einer Woche und eine Zusammenfassung der Sicherheitsdaten einer 12-wöchigen Behandlung mit entweder Fesoterodin, Tolterodin retard oder Plazebo.

Die Publikation der Ergebnisse dieser ersten Head-to-head-Studie zum Vergleich von Fesoterodin und Tolterodin wird noch in diesem Jahr erwartet. 

Die bisher publizierten Studienergebnisse zeigten bereits, dass Fesoterodin bei guter Verträglichkeit und Wirksamkeit eine individuell dosierbare Therapieoption in der Behandlung der Symptome der überaktiven Blase darstellt, die eine Chance auf mehr Lebensqualität bietet und zu hoher Patientenzufriedenheit führen kann.

In die zwei Plazebo-kontrollierten, randomisierten und doppelblinden Phase-IIIZulassungsstudien3,4 wurden insgesamt 1.971 Patienten mit den Symptomen der überaktiven Blase randomisiert und über einen Zeitraum von 12 Wochen mit Fesoterodin 4 mg, Fesoterodin 8 mg oder Tolterodin retard 4 mg behandelt. Fesoterodin zeigte in klinisch relevanten Endpunkten, darunter Dranginkontinenzereignisse pro 24 Stunden, Miktionshäufigkeit und durchschnittliches Miktionsvolumen, statistisch signifikante und für die Patienten spürbare Verbesserungen gegenüber Plazebo. Auch im Vergleich mit Tolterodin erwiesen sich beide Dosierungen von Fesoterodin als überlegen: Mit Fesoterodin 4 mg reduzierte sich die durchschnittliche Anzahl täglicher Dranginkontinenzereignisse um 1,95 mit 8 mg um 2,22 Ereignisse pro 24 Stunden (p=0,001 bzw. p<0,001 vs. Plazebo), während mit Tolterodin nach 12-wöchiger Therapie die Anzahl der Dranginkontinenzereignisse im Vergleich zum Ausgangswert im Durchschnitt nur um 1,74 Ereignisse pro Tag (p=0,008) verringert werden konnte.2

Zusatzanalysen der Daten der Phase-III-Studien wurden unter anderem zum Vergleich der Wirksamkeit von Fesoterodin 8 mg mit Tolterodin bei der Verbesserung der Symptome der überaktiven Blase und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQL) unternommen.5 Dabei handelte es sich um eine Post-hoc-Analyse der primären und sekundären Endpunkte der Studie von Chapple et al., die laut dem Deutschen Institut für Medizinische Dokumentation und Information damit einen wichtigen Faktor bei der Arzneimittelevaluation erfüllt, denn „um neben dem therapeutischen Nutzen die Bewertung des Gesundheitszustandes aus Patientenperspektive zu etablieren, wird von nahezu allen Institutionen die Veränderung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität als wichtiges outcome berücksichtigt“.6

Die Post-hoc-Analyse ergab eine signifikante Steigerung der Gesundheits-assoziierten Lebensqualität bei der Behandlung mit Fesoterodin 4 mg in sieben von neun und mit Fesoterodin 8 mg in acht von neun Parametern des King’s Health Questionnaire (KHQ) gegenüber Plazebo.

Eine einarmige, offene, Multicenterstudie bei 516 ÜAB-Patienten, die in flexibler Dosierung 12 Wochen lang mit Fesoterodin (4 mg / 8 mg) behandelt wurden, konnte diese guten Ergebnisse bestätigen: Bei Studienende gaben ungefähr 80 % der Teilnehmer an, mit der Fesoterodin-Therapie "zufrieden" zu sein. Ungefähr jeder Zweite dieser Patienten war sogar "sehr zufrieden". Die Teilnehmer waren vor Studienbeginn ohne zufrieden stellendes Ergebnis mit Tolterodin behandelt worden. Alle Patienten wurden in den ersten vier Wochen mit Fesoterodin 4 mg therapiert. In Absprache mit ihrem Arzt und abhängig von der individuellen Wirksamkeit und Verträglichkeit, konnte danach die Dosis auf Fesoterodin 8 mg erhöht werden. Etwa 50 Prozent der Patienten entschied sich daraufhin für die höhere Dosierung.7

Eine weitere Post-hoc-Analyse der gepoolten Phase-III-Studien ergab darüber hinaus, dass zwischen der 4- und der 8-mg-Dosierung von Fesoterodin eine Dosis-Wirkungsbeziehung besteht, die zu Verbesserungen der folgenden Parameter führt:

• Dranginkontinenzereignisse,
• Therapieansprechrate,
• Miktionsvolumen pro Miktion.

Bei diesen Endpunkten ergab sich eine signifikant stärkere Verbesserung unter der 8-mg-Dosierung gegenüber der 4-mg-Dosierung von Fesoterodin.8

In einer offenen, einarmigen Verlängerungsstudie mit 419 Teilnehmern wurden über einen Zeitraum von insgesamt drei Jahren Daten zur Beurteilung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit einer Fesoterodin-Behandlung bei Patienten mit überaktiver Blase gesammelt: 88 % der Patienten bewerteten nach 4 Wochen Therapie mit Fesoterodin 8 mg die Verträglichkeit als „gut“ oder „sehr gut“. Nach zwei Jahren Therapie mit flexibler Fesoterodin-Dosierung von 4 mg und 8 mg kamen sogar 93 % der Patienten zu diesem Urteil.9

Fesoterodin wird mit seiner einzigartigen Pharmakokinetik durch unspezifische Esterasen unabhängig vom Cytochrom-P450-System in 5-HMT umgewandelt. Bisherige Studienergebnisse, wie zwei Phase-III-Zulassungsstudien mit insgesamt 1.971 ÜABPatienten, zeigen die Überlegenheit von Fesoterodin gegenüber Tolterodin nach 12-wöchiger Therapie. Mit Fesoterodin 8 mg konnte die durchschnittliche Anzahl täglicher Dranginkontinenzereignisse um 2,22 Ereignisse pro 24 Stunden gegenüber Tolterodin mit nur 1,74 Ereignissen stärker reduziert werden. Auch in einer offenen Multicenterstudie mit 516 Patienten waren etwa 80 % der Teilnehmer „zufrieden“ und etwa jeder Zweite „sehr zufrieden“ mit der Fesoterodin-Therapie (4 mg / 8 mg). Die Ergebnisse der ersten Head-tohead-Studie (A0221008) zum direkten Vergleich von Fesoterodin und Tolterodin sollen noch in diesem Jahr veröffentlicht werden.

Pfizer – Gemeinsam für eine gesündere Welt

Der forschende Arzneimittelhersteller Pfizer ist weltweit führend und schwerpunktmäßig auf den Gebieten Human-Arzneimittel und Tiergesundheit tätig. Mit dem höchsten Forschungsetat der Branche (2008: 7,9 Milliarden US-Dollar) setzt der Arzneimittelhersteller mit Hauptsitz in New York neue Standards in der Erforschung und Entwicklung von innovativen Medikamenten. Im Geschäftsjahr 2008 erzielte das Unternehmen weltweit einen Umsatz in Höhe von rund 48,3 Milliarden US-Dollar und beschäftigte rund 82.000 Mitarbeiter. In Deutschland befinden sich die Unternehmen von Pfizer an fünf Standorten: Berlin, Düsseldorf, Freiburg, Illertissen und Karlsruhe. Pfizer beschäftigt in Deutschland rund 3.800 Mitarbeiter und hat 2008 einen Umsatz von 1,4 Milliarden Euro erwirtschaftet.

Weitere Informationen www.pfizer.de

Quellen

1. Michel MC. Fesoterodine: a novel muscarinic receptor antagonist for the treatment of overactive bladder syndrome. Expert Opin Pharmacother 2008;9:1787–96.
2. 12-Week, Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Multicenter Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Fesoterodine in Comparison to Tolterodine ER in Patients with Overactive Bladder (A0221008).
3. Chapple C et al. Clinical efficacy, safety, and tolerability of once-daily fesoterodine in subjects with overactive bladder. Eur Urol. 2007; 52:1204–12.
4. Nitti V et al. Efficacy, safety, and tolerability of fesoterodine for overactive bladder syndrome. J Urol. 2007;178:2488–94.
5. Kelleher C et al. Impact of fesoterodine on quality of life: pooled data from two randomized trials. BJU Int. 2008;102(1):56–61.
6. Zentner A, Velasco-Garrido M, Busse R; Methoden zur vergleichenden Bewertung pharmazeutischer Produkte – Eine internationale Bestandsaufnahme zur Arzneimittelevaluation, HTA-Bericht 13. Herausgeber: Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information.
7. Wyndaele J. et al. Effects of fesoterodine on symptom relief and patient satisfaction in patients with overactive bladder. Int Urogynecol J. 2008; 19(Suppl 1):41–2(#12).
8. Khullar V et al. Fesoterodine dose response in subjects with overactive bladder syndrome. Urology 2008;71(5):839-43.
9. Van Kerrebroeck PEV et al. Three-Year Safety, Tolerability, and Efficacy of Fesoterodine Treatment in Subjects With Overactive Bladder. Präsentiert auf dem 24. Kongress der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) in Stockholm, Schweden, 17-21. März 2009.,Eur Urol Suppl 2009; 8: 167; Abstract-Nr. 187.

Quelle: Pressemitteilung der Firma Pfizer vom 18.09.2009 (Pluspool Unterweger Healthcare Communication).