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JC Virus Antikörper Assay

Einblicke in methodische Grundlagen und das laufende Forschungsprogramm

München (6. Mai 2011) – Innovative Immuntherapien in der Behandlung der MS zeigen, dass hohe Effekte auf die Krankheitsaktivität der MS auf der einen Seite mit potenziell speziellen und teilweise schweren Nebenwirkungen wie z.B. der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) auf der anderen Seite einhergehen können [1]. Im Kontext der MS wurden PML-Fälle erstmals in der Therapie mit monoklonalen Antikörpern wie Natalizumab und Rituximab beobachtet [1, 2]. Die PML tritt jedoch auch unter anderen (klassischen) Immunsuppressiva zur Behandlung anderer Grunderkrankungen auf [1, 3]. Die initiale, meist asymptomatische Infektion und spätere Reaktivierung des JC Virus (JCV) sind Voraussetzungen einer Manifestation der PML. Zudem wird ein Konzept der kumulativen Risikofaktoren für PML mit viralen Faktoren (z.B. Mutation des Virus), individuellen Faktoren (Immunstatus, genetische Prädisposition) und bestimmten Wirkmechanismen der Substanzen in der MS-Therapie angenommen.

Hypothese: Dreistufiges Konzept zur Patientenstratifizierung für MS-Patienten vor Beginn und während der Therapie mit Tysabri® [4]

In die Fachinformation Tysabri® wurde bereits im Dezember 2010 ein zweistufiges Konzept zur Patientenstratifizierung und PML-Risikobeurteilung integriert [5]. Patienten ohne Vortherapie mit IS haben ein niedrigeres Risiko als mit ISVortherapie, insbesondere bei einer Therapiedauer von weniger als 2 Jahren.

In aktuellen Studien wird derzeit ein dreistufiges Konzept geprüft, das als dritten Stratifizierungsparameter den JCV-Antikörperstatus von MS-Patienten einbezieht. In diesem Zusammenhang soll insbesondere die Hypothese untersucht werden, dass Patienten ohne in einem JCV-Antikörper Test nachweisbare anti-JCV-Antikörper ein sehr viel niedrigeres PML-Risiko aufweisen als Patienten mit nachweisbaren Antikörpern.

JCV‑Antikörper Assay

Die Hypothese der dreistufigen Risikostratifizierung [4] bezieht neben den Parametern IS-Vortherapie und Therapiedauer als dritten Parameter den JCVAntikörperstatus ein. Zur Bestimmung der anti-JCV-Antikörper wurde von Biogen Idec und Elan für MS-Patienten ein zweistufiger ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) zur Testung von Serum oder Plasma entwickelt. Die Patienten werden in einem ersten Schritt mittels JCV-Antikörper ELISA getestet [6]. Nur bei Patienten mit fraglichem Testbefund wird ein Bestätigungstest durchgeführt: Dieser besteht aus einer Vorinkubation der Blutprobe mit löslichem, Virus‑ähnlichen Protein und nochmaliger Durchführung eines ELISA. Erste Ergebnisse zum JCVAntikörper-Assay von 831 Patienten aus der Studie STRATA (Safety of Tysabri® Redosing and Treatment) ergaben eine Seroprävalenz der JCV-Antikörper von ca. 54 % sowie eine hohe Sensitivität des Tests von 97,5 %, eine hohe Spezifität und eine niedrige Rate an falsch-negativen Ergebnissen von 2,5 % [6].

Mit dem zweistufigen JCV-Antikörper ELISA wurden bei 39 von 39 PML-Patienten (100 %) vor oder bei Diagnose einer PML anti-JCV-Antikörper nachgewiesen [7].

JCV‑Antikörper Assay Forschungsprogramm

Biogen Idec und Elan haben ein umfangreiches Forschungsprogramm mit großen internationalen und nationalen Studien zum JCV-Antikörper Assay und zur Stratifizierung von Patienten entwickelt, die laut Indikation [5] für eine Therapie mit Tysabri® geeignet sind oder bereits mit Tysabri® behandelt werden. Hauptziele sind die Bestätigung der o.g. in STRATA [6] erhobenen Assay-Ergebnisse und die Überprüfung der dreistufigen Hypothese der Patientenstratifizierung. Eine dieser Studien ist STRATIFY-1, eine prospektive, multizentrische Studie in den USA, bei der MS-Patienten unter Tysabri®-Therapie oder MS-Patienten, für die Tysabri® in Betracht gezogen wird, eingeschlossen wurden [8]. Die Patientenrekrutierung wurde bereits Ende 2010 abgeschlossen. Die Analyse der Baseline-Daten der 1096 in STRATIFY-1 eingeschlossenen Patienten ergab mit 56 % eine der in anderen Studien erhobene ähnliche Seroprävalenz (50‑60 %) [4, 6, 9]. Die in STRATIFY-1 erhobene Rate falsch-negativer Ergebnisse des JCV-Antikörper Assays betrug 3,2 % und war somit konsistent mit der in STRATA festgestellten Rate [6].

In der Analyse der Baseline-Daten von STRATIFY-1 nahm die Seroprävalenz von JCV-Antikörpern mit zunehmendem Lebensalter zu. Die Seroprävalenz war bei MSPatientinnen geringer als bei Patienten. Die Dauer der Natalizumab-Exposition und immunsuppressive Vortherapie scheinen keinen Einfluss auf die Prävalenz von JCV-Antikörpern zu haben [8].

Die oben genannten Ergebnisse stützen weiterhin die Hypothese eines dreistufigen Konzepts der Patientenstratifizierung. Vor dem Hintergrund der bislang erhobenen Daten scheint der JCV-Antikörper-Befund ein wichtiger, weiterer Baustein zur Verbesserung der individuellen Nutzen-Risiko Bewertung von MS-Patienten vor Beginn oder während der Behandlung mit Tysabri® zu sein. Weiterhin wichtig bleiben klinische Vigilanz mit regelmäßigen neurologischen Verlaufsuntersuchungen und die Einbeziehung und Aufklärung des Patienten über Nutzen und Risiken der Therapie.

Literatur

• [1] Hartung HP et al. Aktuelle Neurologie 2011, 38:2‑11.
• [2] Carson KR et al. Blood 2009, 113:4834‑4840.
• [3] Piccini C et al. Eur J Clin Pharmacol. 2010, 66:199‑206.
• [4] Sandrock A et al. AAN 2011; Poster P03.248.
• [5] Tysabri® Fachinformation, Stand Februar 2011.
• [6] Gorelik et al. Ann Neurol. 2010, 69:295‑303.
• [7] Subramanyam M et al. AAN 2011; Platform S51.003.
• [8] Bozic C et al. AAN 2011; Poster P07.136.
• [9] Olsson T et al. Mult Scler. 2010, 16: S348. P983.

Quelle: Presseworkshop der Firma Biogen Idec zum Thema “Highlights vom AAN” am 06.05.11 in München (relatio PR) (tB).