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Melatonin:

Schlüssel zu gesundem Schlaf

München (10. Juni 2008) – Störungen der zirkadianen Rhythmik führen zu Insomnien, die nicht nur häufig die Lebensqualität beeinträchtigen, sondern oft auch psychische und physische Konse­quenzen haben. Auch beim Menschen werden die physiolo­gi­schen Prozesse auf den natürlichen Hell-Dunkel-Wechsel abgestimmt. Die Synchroni­sa­tion des zirkadianen Rhythmus, der „inneren Uhr“, mit dem 24-Stun­den-­Rhythmus verläuft über ein komplexes System im Gehirn. Das Neurohormon Melatonin ist der chemische Taktgeber für diesen endogenen zirkadi­anen Rhythmus und adaptiert diesen an den dominierenden exogenen Zeit­geber, das Tageslicht. Das körpereigene Hormon wird während der Dunkelphase sezerniert. Führt man Melatonin exogen zu, wirkt es schlafanstossend und fungiert als Signal, das die zirkadiane Phase je nach Einnahmezeitpunkt verschieben kann. Die bisher in einigen Ländern frei verkäuflichen Nahrungsergänzungsmittel mit Melatonin sind unter anderem mit dem Nachteil einer sehr kurzen Wirk­dauer verbunden, so dass sie das Sekretionsprofil von endogenem Melatonin nicht simulieren können. Dieser Nachteil kann durch eine retardierte Galenik behoben werden. Zudem ist die pharmazeutische Qualität der Nahrungsergänzungsmittel nicht mit der von Arzneimitteln vergleichbar.

Da jede Zelle im Körper über einen zirkadianen Rhythmus verfügt, ist es notwendig, diese Millionen einzelnen Zellen in den verschiedenen Geweben und Organen auf einander abzustimmen und mit der Umwelt zu synchronisieren. Diese organisatorische Auf­gabe übernimmt eine kleine Gruppe von etwa 10.000 oszillierenden Neuronen im Nucleus suprachiasmaticus (SCN), die „innere Uhr“.  Der Nucleus suprachiasmaticus ist im Hypothalamus lokalisiert und fungiert als endogener Schrittmacher. Die „innere Uhr“ generiert ohne jegliche Umgebungsreize einen Rhythmus von etwa 24,5 Stunden [1]. Das „Fein-Tuning“ dieses endogenen, zirkadianen Rhythmus und die Abstim­mung auf den natürlichen Tag-Nacht-Rhythmus erfolgt mit Hilfe von Melatonin. Dieses Neuro­­hormon wird bei Dunkelheit in der Epiphyse produziert. Wenn Tageslicht auf die Retina des Auges fällt, wird dieses Lichtsignal über Nervenfasern an die Epiphyse weiter geleitet [2]. Daraufhin kommt dort die Produktion und Sekretion von Melatonin zum Erliegen. Bei Däm­merung nehmen die Pinealozyten der Epiphyse die Synthese von Melatonin aus der Vorstufe Serotonin erneut auf [3,4]. Das sezernierte Melatonin gelangt im Sinne eines Rückkopplungsmechanismus über eine neuroendokrine Ver­bindung zum SCN. Die Synthese und Sekretion des Neuro­hormons folgen also einem tagesperiodischen Gang. Melatonin ist somit das Bindeglied, das den im SCN generierten, endogenen zirkadianen Rhythmus auf den exogenen Zeitgeber Tageslicht einstellt [5]. Melatonin ist das endogene chemische Signal für Dunkelheit.

Schlafregulierende Wirkung von Melatonin

Die zirkadianen Effekte von Melatonin im SCN werden über zwei dort befindliche Rezeptor­subtypen, MT1 und MT2, vermittelt. Über MT1-Rezeptoren werden die neuronalen Entla­dungen des SCN gehemmt und so die in diesem Kerngebiet produzierten Arousal-Signale, die sonst dem Wachsein dienen, gedämpft. MT2-Rezeptoren vermitteln die Taktgeber­funktion von Melatonin und erleichtern so dem Körper den Wechsel zwischen Tag und Nacht. Die Rezeptordichte und -sensitivität im SCN fluktuiert parallel zu der endogenen Melatonin­konzen­tration, d.h. während des Tages ist sie niedrig, nachts steigt sie an.

Melatonin reguliert über die MT1- und MT2- Rezeptoren den Schlaf. Melatonin gibt via MT1-Rezeptoren das Startsignal für die abendliche Schläfrigkeit. Etwa zwei Stunden nach Beginn der Melatoninproduktion kommt es zu einem markanten Anstieg der Schläfrig­keit [4]. Die Freisetzung von Melatonin hat also eine schlafanstoßende Wirkung. Eine den physiologischen Bedingungen entsprechende Freisetzung des Neurohormons während der Nacht induziert den erholsa­men Tiefschlaf und verhindert ein vorzeitiges Aufwachen. Im Gegensatz zu klassischen Schlafmitteln wie den Benzodiazepinen verändert Melatonin aber nicht die natürliche Abfolge der Non-REM- und REM-Schlafphasen; die Schlafarchitektur bleibt also intakt.

Melatonin bei Schlafstörungen

In zahlreichen Studien wurde ein Zusammenhang zwischen veränderten Melatoninwerten und Schlafstörungen gefunden. Dabei hatten Patienten mit Insomnie niedrigere Werte als nicht schlafgestörte Menschen. Mit steigendem Lebensalter nimmt die Melatoninproduktion und -sekretion kontinuierlich ab [6]. Der Melatoninmangel könnte einer der Hauptgründe für Schlafstörungen und schlechte Schlafqualität bei älteren Menschen sein. Die Beziehung zwischen Alter, abnehmender Melatoninproduktion und zunehmender Prävalenz von Insomnien führte zu der Hypothese, dass ein Ersatz des endogenen Melatonins den Schlaf älterer Insomniker verbessern könnte. Klinische Studien bestätigten diese Hypothese: Bei gezielter Einnahme von exogenem Melatonin kann die schlaf­anstoßende Wirkung und die Wiederherstellung einer normalen Schlafarchitektur genutzt werden.

Bedeutung von Melatonin in der Schlafmedizin

Auch wenn zahlreiche Studien eine schlafanstoßende Wirkung und eine gute Verträglichkeit von exogenem Melatonin bestätigen, standen dem klinischen Einsatz bisher doch eine Reihe von Bedenken gegenüber. So war die Datenlage aus den überwiegend kleineren Studien nicht eindeutig. Der Einsatz unterschiedlicher Präparate mit einer unterschiedlichen Galenik machte einen Vergleich der Daten oder gar die Erstellung von Meta­analysen unmöglich.

Melatonin hat nur eine relativ kurze Halbwertszeit – bei oraler Gabe beträgt sie nur 40 bis 50 Minuten. Somit war es bisher nicht möglich, mit melatoninhaltigen Nahrunsgsergänzungsmitteln das physiologische Sekretionsprofil endogenen Melatonins zu simulieren. Eine Alternative ist eine neuartige retardierte Melatoninformulierung mit verlängerter Freisetzung, die wie das körpereigene Hormon in der Nacht an die Melatoninrezeptoren im SCN bindet und so die Schlafbereitschaft und die Schlafeffizienz verbessert [6]. Mit Circadin® steht erstmals ein in umfangreichen placebokontrollierten klinischen Studien untersuchtes Schlafmittel der Melatonin-Generation zur Verfügung. Es ist zugelassen zur Monotherapie der primären, durch schlechte Schlafqualität gekennzeichneten Insomnie bei Patienten über 55 Jahren.

Vom Wundermittel zum Medikament

Noch vor zehn Jahren machte Melatonin als „Wundermittel“ Schlagzeilen. Einen ewigen Jungbrunnen glaubte man in dem Hormon gefunden zu haben. Es sollte freie Radikale abfangen, Alterungsprozesse verlangsamen, gegen Krebs wirken und vor kardiovaskulären Ereignissen schützen. Als Nahrungsergänzungsmittel erfreut sich Melatonin in den USA seit 1994 eines guten Absatzes. In randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Studien wurden diese „Wundermittel-Wirkungen“ allerdings nicht nachgewiesen. Über Dosierungen, Vor­sichts­maßnahmen und Nebenwirkungen war daher nichts bekannt. Die kurze Halbwertszeit von Melatonin spricht gegen konsistente Effekte. Außerdem weisen die Nahrungsergänzungsmittel, die Melatonin enthalten, eine uneinheitliche Pharmakokinetik auf, und ihre pharmazeutische Qualität ist nicht belegt.

Da es sich bei Melatonin um eine Substanz mit pharmakologischer Wirkung handelt, wird es in Deutschland als Arzneimittel eingestuft. Somit dürfen nur zugelassene Präparate angewendet werden. Dies und die Erfordernis eines optimalen Einnahme-Timings begründen die Forderung nach einer Einnahme unter ärztlicher An­leitung. Nur so ist eine effektive und sichere Behandlung von Schlafstörungen mit exogenem Melatonin gewährleistet. Dabei entscheidet neben einer adäquaten Galenik und ausreichend hoher Dosierung auch der richtige Zeitpunkt der Einnahme über den therapeutischen Erfolg.

Quellen

[1] Fuller PM et al. Neurobiology of the sleep-wake-cycle: Sleep architecture, circadian regulation, and regulatory feedback. J Biol Rhythms 2006; 21: 482-493

[2] Hannibal J et al. Melanopsin is expressed in PACAP-containing retinal ganglion cells of human retinohypothalamic tract. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45: 4202-4209

[3] Steinhilber D. Melatonin, Melatonin-Rezeptor-Agonisten und Tryptophan als Schlafmittel. Pharm Unserer Zeit 2007; 36: 213-217

[4] Pandi-Perumal SR et al. Role of the melatonin system in the control of sleep: therapeutic implications. CNS Drugs 2007; 21: 995-1018

[5] Zisapel N. Sleep and sleep disturbances: biological basis and clinical implications. Cell Mol Life Sci 2007; 64: 1174-1186

[6] Wade A et al. Prolonged-release melatonin for the treatment of insomnia: targeting quality of sleep and morning alertness. Aging Health 2008; 4: 11-21