„Sicherheit im Fokus“

Großes Interesse an aktuellen Zwischenergebnissen zum Dabigatran-spezifischen Antidot

 

  • Boehringer Ingelheim bringt mit Idarucizumab(i) das erste spezifische Antidot für ein orales Nicht-Vitamin-K-bezogenes Antikoagulanz (NOAK) auf den Weg zur Zulassung

 

Ingelheim, 13. Juli 2015 – Boehringer Ingelheim informierte im Rahmen eines Presseworkshops Anfang Juli in Frankfurt am Main unter anderem über den aktuellen Entwicklungsstand des Dabigatran-spezifischen Antidots. Idarucizumab befindet sich derzeit in einem beschleunigten Zulassungsverfahren bei der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA, der EMA und bei Health Canada. Die Marktzulassung wird noch in 2015 erwartet.


Für keines der aktuell im Markt verfügbaren NOAKs steht bislang eine spezifische Möglichkeit zur Aufhebung der Gerinnungshemmung zur Verfügung. Mit der Entwicklung eines spezifischen Gegenmittels will Boehringer Ingelheim zukünftig die therapeutischen Optionen, die den Ärzten in seltenen kritischen Notfallsituationen zur Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatran zur Verfügung stehen, erweitern.

 

Das Dabigatran-spezifische Antidot wird Ärzten in Europa voraussichtlich mit einem deutlichen zeitlichen Vorsprung vor allen anderen NOAK-spezifischen Antidota bereitgestellt. Die Erforschung und Entwicklung von Idarucizumab mündet in einer weiteren Innovation aus dem Hause Boehringer Ingelheim für die antikoagulatorische Therapie.

 

Die kürzlich publizierten Zwischenergebnisse aus der weltweit laufenden Patientenstudie RE-VERSE ADTM wurden bei der Presseveranstaltung von Dr. Peter-Friedrich Petersen, Chefarzt der Zentralen Notaufnahme im Klinikum Frankfurt Höchst, vorgestellt und sorgten für großes Interesse. Idarucizumab führte in dieser Analyse zur sofortigen und anhaltenden Aufhebung der Dabigatran-induzierten Wirkung bei den meisten Patienten in lebensbedrohlichen Notfallsituationen.1

 

 

Über Idarucizumab

 

Idarucizumab ist ein humanisiertes Antikörperfragment, oder Fab, das als spezifisches Antidot gegen Dabigatran entwickelt wurde.2 Idarucizumab bindet spezifisch nur an Dabigatran-Moleküle und hebt deren antikoagulatorischen Effekt auf, ohne dabei in die Gerinnungskaskade einzugreifen.2 Boehringer Ingelheim begann im Jahr 2009 mit der Forschung für Idarucizumab, vor der ersten Marktzulassung von Pradaxa® für die Schlaganfallprävention bei nicht valvulärem Vorhofflimmern im Jahr 2010 in den USA.3,4

 

Boehringer Ingelheim hat im März 2015 bei der US-amerikanischen FDA, der europäischen Zulassungsbehörde EMA und bei Health Canada die Zulassung in einem beschleunigten Prüfverfahren zum Einsatz bei Patienten beantragt, die dringend eine Aufhebung des Dabigatran-induzierten Effekts benötigen.5 Aufgrund der hohen Bedeutung für die Behörden erhielt das Präparat einen bevorzugten Zulassungsstatus.

 

Die FDA hat Idarucizumab als „bahnbrechende Therapie“ („Breakthrough Therapy“) eingestuft und den „Orphan Drug“-Status zuerkannt.3,6 Idarucizumab ist das erste und derzeit einzige spezifische Antidot für ein Nicht-Vitamin-K-bezogenes orales Antikoagulans (NOAK), das für die Zulassung eingereicht wurde. Es ist geplant, Idarucizumab in allen Ländern zur Zulassung einzureichen, in denen Pradaxa® zugelassen ist. Weitere Einreichungen laufen derzeit. Boehringer Ingelheim verfolgt bei den Behörden nach Möglichkeit beschleunigte Zulassungsverfahren.4

 

Die Einreichungsdokumente umfassen Daten aus Studien mit gesunden Probanden sowie mit älteren Patienten und solchen mit beeinträchtigter Nierenfunktion.3,7-9 Diese Daten zeigen, dass eine 5-minütige Infusion mit Idarucizumab (>2 g) zur sofortigen, vollständigen und anhaltenden Aufhebung des Dabigatran-induzierten Effekts führte. Dabei wurden keine klinisch relevanten Nebenwirkungen oder eine Überaktivierung der Blutgerinnung (z. B. prothrombotischer Effekt) dokumentiert.3,7-9 Die Einreichungen beinhalteten auch erste Daten der RE-VERSE ADTM Studie.1,3,10

 

Über RE-VERSE AD™ (NCT02104947) RE-VERSE AD™ ist eine laufende weltweite Patientenstudie der klinischen Phase III, die Boehringer Ingelheim 2014 initiiert hat, um Idarucizumab bei mit Dabigatran behandelten Patienten in Notfallsituationen zu untersuchen.2,11 Die Studie wird bis zu 300 Patienten im Alter ab 18 Jahren unter Dabigatran aus mehr als 400 Zentren in 38 Ländern weltweit einschließen.2,12 Gruppe A umfasst Patienten mit unkontrollierbarer oder lebensbedrohlicher Blutung, die eine Aufhebung der Gerinnungshemmung benötigen. Gruppe B untersucht Patienten, die innerhalb von 8 Stunden eine Notoperation oder Intervention bedürfen, für die eine normale Blutgerinnung (Hämostase) erforderlich ist.2

 

Die breiten Einschlusskriterien spiegeln die Patientengruppen wider, die in Notfallsituationen eine rasche Aufhebung der Gerinnungshemmung benötigen.1,2 Das beinhaltet auch schwerkranke oder -verletzte Personen, z.B. Patienten mit Sepsis, schweren intrakraniellen Blutungen oder Gefäßverletzungen.2

 

Im Abstand von nicht mehr als 15 Minuten werden den Patienten 5 g Idarucizumab in Form von zwei Kursinfusionen zu je 2,5 g intravenös verabreicht.2 Nach Verabreichen des ersten Idarucizumab-Bolus wird Blut entnommen und der Grad der Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung analysiert. Jeweils 10 und 30 Minuten sowie 1, 2, 4, 12 und 24 Stunden nach der zweiten Injektion wird der Test wiederholt.2

 

Primärer Endpunkt ist der maximale Grad der Aufhebung der Dabigatran-induzierten Gerinnungshemmung, der mithilfe verschiedener Labortests bestimmt wurde (inklusive der Gerinnungsmessung über die verdünnte Thrombinzeit (dTT) und die Ecarin Clotting Time (ECT)). Die Tests erfolgen zu jedem Zeitpunkt ab dem Ende der ersten Idarucizumab-Infusion bis zu vier Stunden nach Verabreichen des zweiten Bolus.

 

Die sekundären Endpunkte zielen auf den Anteil der Patienten, die innerhalb von vier Stunden eine vollständige Normalisierung der dTT- und ECT-Werte zeigen, die Reduktion der Konzentration von freiem Dabigatran und die durch den behandelnden Arzt erhobenen klinischen Resultate.1,2 Letztere beinhalten bei Patienten der Gruppe A Ausmaß und Schwere der Blutung sowie die hämodynamische Stabilität.1,2 Bei Patienten der Gruppe B wurde die Hämostase eingeteilt in „normal“ oder „wenig“, „mäßig“ oder „stark abnorm“.1,3 Unerwünschte Ereignisse wurden vom Zeitpunkt der Idarucizumab-Infusion bis 90 Tage danach dokumentiert, darunter auch thrombotische Ereignisse oder Todesfälle (klassifiziert als vaskulären oder nicht-vaskulären Ursprungs).1,2

 

 

Boehringer Ingelheim

 

Der Unternehmensverband Boehringer Ingelheim zählt weltweit zu den 20 führenden Pharmaunternehmen. Mit Hauptsitz in Ingelheim, Deutschland, ist Boehringer Ingelheim weltweit mit 146 verbundenen Unternehmen vertreten und beschäftigt insgesamt mehr als 47.700 Mitarbeiter. Die Schwerpunkte des 1885 gegründeten Unternehmens in Familienbesitz liegen in der Forschung, Entwicklung, Produktion sowie im Marketing neuer Medikamente mit hohem therapeutischem Nutzen für die Humanmedizin sowie die Tiergesundheit.

 

Für Boehringer Ingelheim ist die Übernahme gesellschaftlicher Verantwortung ein wichtiger Bestandteil der Unternehmenskultur. Dazu zählt das weltweite Engagement in sozialen Projekten wie zum Beispiel der Initiative „Making More Health“ ebenso wie der sorgsame Umgang mit den eigenen Mitarbeitern. Respekt, Chancengleichheit sowie die Vereinbarkeit von Beruf und Privatleben bilden dabei die Basis des Miteinanders. Bei allen Aktivitäten des Unternehmens stehen zudem der Schutz und Erhalt der Umwelt im Fokus.

 

Im Jahr 2014 erwirtschaftete Boehringer Ingelheim Umsatzerlöse von rund 13,3 Mrd. Euro. Die Aufwendungen für Forschung & Entwicklung entsprechen 19,9 Prozent der Umsatzerlöse.

 

 

 

Anmerkung

 

  • (i)Idarucizumab ist die empfohlene INN-Bezeichnung (International Non-proprietary Name). Das Dabigatran-spezifische Antidot befindet sich derzeit in der klinischen Entwicklung und ist noch in keinem Land für den klinischen Einsatz zugelassen. 

 

 

Referenzen  

  1. Pollack C.V. et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. NEJM. Published online June, 22, 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1502000.  
  2. Pollack C. V. et al. Design and rationale for RE-VERSE AD: A phase 3 study of idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran. Thromb Haemost. 2015 May 28;114(1). http://dx.doi.org/10.1160/TH15-03-0192.  
  3. Boehringer Ingelheim Data on File.
  4. PradaxaUS Prescribing Information, 2015.
  5. Boehringer Ingelheim Press Release – 03 March 2015. Boehringer Ingelheim submits applications for approval of idarucizumab, specific reversal agent to dabigatran etexilate (Pradaxa®), to EMA, FDA and Health Canada. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2015/03_march_2015_dabigatranetexilate.html. – Last accessed June 2015.
  6. Boehringer Ingelheim Press Release – 30 June 2014. U.S. FDA grants Breakthrough Therapy Designation to Pradaxa® (dabigatran etexilate) specific investigational antidote. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2014/30_june_2014_dabigatranetexilate.html. – Last accessed June 2015.
  7. Glund S, et al. A randomised study in healthy volunteers to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics of idarucizumab, a specific antidote to dabigatran. Thromb Haemost. 2015; 113: 943-951.
  8. Glund S. et al. Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 1 trial. The Lancet. Published Online: 15 June 2015, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)60732-2.  
  9. Glund S. et al. Idarucizumab, a Specific Antidote for Dabigatran: Immediate, Complete and Sustained Reversal of Dabigatran Induced Anticoagulation in Elderly and Renally Impaired Subjects. Oral Presentation at The 56th American Society of Hematology Annual Meeting & Exposition, San Francisco, USA, 8 December 2014. Blood 2014; 124: Abstract 344.
  10. Pollack C.V. Initial results of the RE-VERSE AD trial: idarucizumab reverses the anticoagulant effects of dabigatran in patients in an emergency setting of major bleeding, urgent surgery, or interventions. Oral presentation on Monday 22 June 2015 at the International Society of Thrombosis and Haemostasis 2015 Congress, Toronto, Canada.
  11. Boehringer Ingelheim Press Release – 22 May 2015. Antidote for rapid reversal of Pradaxa® (dabigatran etexilate) progresses into next stage of clinical investigation with study in patients. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2014/22_may_2014_dabigatranetexilate.html –  Last accessed June 2015.
  12. Pollack C. et al. A Phase III Clinical Trial to Evaluate the Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD™). Poster presentation at the International Stroke Conference, Nashville, USA, 11-13 February 2015.

 

 


Quelle: Boehringer Ingelheim, 13.07.2015 (tB).

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