Erst ein moderner Forschungsansatz hat den Göttinger ENI-Forschern zu den jüngsten Erkenntnissen verholfen. Dieser berücksichtigt Erkenntnisse der so genannten "Epigenetik". Danach beeinflussen vor allem Faktoren der Umwelt, ob und welche Gene des verfügbaren Erbguts "reguliert", das heißt ein- oder aus-, runter- oder hochgeschaltet, werden. Die vermittelnden Schaltstellen für diese "Umwelt-Genom-Interaktion" liegen nicht in den Genen oder der Erbsubstanz selbst, sondern in der dreidimensionalen Verpackungsstruktur der Gene.

Vermittelt wird die molekulare Interaktion zwischen Umwelt und Genom (der Erbsubstanz) von "Histonen" oder "Histonproteinen". Impulse aus der Umwelt bewirken an diesen Proteinen je nach Impuls unterschiedliche molekulare Veränderungen, so genannte "Modifikationen". Ein solcher wichtiger epigenetischer Mechanismus ist die "Histonacetylierung", wobei Acetyl-gruppen an bestimmte Stellen der Histone, angehängt werden. Genau diese "Histonacetylierung" spielt in den aktuellen Forschungsergebnissen der Göttinger Neurowissenschaftler eine zentrale Rolle.

"Probanden" der Studie waren Mäuse im Alter von 3 und 16 Monaten. Die Mäuse beider Altersstufen absolvierten die selben Tests zur Untersuchung von Gedächtnis und Lernfähigkeiten. Das besondere Interesse der Forscher galt dabei den Test-Ergebnissen der 16 Monate alten Mäusen. Sie sind das "Mausmodell" für den alternden Menschen im Alter um die 55 Jahre. Insgesamt zeigten die Tests: Alternde Mäuse zeigen in Gedächtnistests erste Anzeichen für einen Verlust von Lernfähigkeit.

In weiteren Untersuchungen konnten die Forscher zeigen, dass der Verlust von Lernfähigkeit bei alternden Mäusen gekoppelt ist mit einem nahezu kompletten Ausfall aller Gene, die beim Prozess "Lernen" eine Rolle spielen. Untersucht wurde hierbei eine bestimmte Hirnregion, der Hippokampus. Dieser ist bei Nagern wie beim Mensch wesentlich für das Lernvermögen. Zudem ist der Hippokampus die Hirnregion, die bei der Alzheimerdemenz als erste geschädigt wird. Während junge Mäuse während des Lernens über 1.500 hippokampale Gene angeschaltet hatten, lag die Zahl bei den alternden Mäusen von 16 Monaten bei nahezu "Null".

Was schaltet die Gene für "Lernen-können" im Alter komplett ab? "Solexa", ein neues Verfahren zur schnellen Sequenzierung ganzer Genome lieferte die Antwort. "Erstmals haben wir bewährte verhaltensbiologische Untersuchungstestverfahren zum Lernen mit modernen Verfahren der Genom-Sequenzierung kombiniert", sagt Dr. André Fischer. Mit Hilfe dieses Verfahrens gelang den Forschern nun der Blick auf Veränderungen an den Histonen und mögliche Unterschiede bei jungen und alternden Mäusen. Hier fanden sie den "Schalter", der die Lern-Gene in der alternden Maus abschaltet: "H4K12", das Histon 4, das normalerweise über eine Acetylierung an Position 12 verfügt, ist dereguliert. "Diese eine Veränderung hat bewirkt, dass keine Lern-Gene mehr aktiviert werden können. Unsere Forschungsergebnisse zeigen erstmals, dass es einen kausalen Zusammenhang zwischen epigenetischen Mechanismen und dem Verlust an Lernfähigkeit im Alter gibt", sagt Dr. André Fischer.

Die neuen Erkenntnisse eröffnen einen Weg für Behandlungsmöglichkeiten: "Wenn wir einen solchen Schalter wie H4K12 kennen, können wir uns gezielt auf die Suche nach Substanzen machen, um ihn wieder anzuschalten”, sagt Dr. Fischer. In früheren Studien haben die ENI-Forscher dafür bereits Erkenntnisse gewonnen. Danach lässt sich die Histonacytelierung auf künstliche Weise durch die Gabe von so genannten HDAC-Inhibitoren erreichen. Ein solche Substanz, die Suberolylanilid Hydroxamid Säure (SAHA), wird bereits in ähnlicher Funktion zur Behandlung bestimmter Krebsformen an Menschen eingesetzt.

Die neuen Erkenntnisse der Göttinger Neurowissenschaftler könnten vor allem bedeutsam werden für die Entwicklung von medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten, die auf die molekularen Ursachen von neuronalen und neurodegenerativen Erkrankungen des Alters zielen. Viele Arbeiten weltweit haben bestätigt, dass die Modifizierung von Histonacetylierung, z.B. durch HDAC Inhibitoren, eine gute Strategie zur Behandlung von Altersdemenz oder Alzheimer darstellt. "Um den Schritt in die Klinik zu tun und Menschen zu behandeln, fehlen uns noch spezifische, sehr gezielt einsetzbare Wirkstoffe. Die derzeitigen HDAC-Inhibitoren sind unspezifisch und wirken nur grob in die richtige Richtung. Sie sind aber nicht geeignet, um die Acetylierung an nur einer bestimmten Position zu erreichen", sagt Dr. Fischer.