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Positives Nutzen-Risiko-Profil von Xarelto®

Rivaroxaban überzeugt bei der Behandlung und Prävention venöser und arterieller Thromboembolien auch bei Risiko-Patienten

Bonn (25. Juli 2014) – Therapie und Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen befinden sich in einem rasanten Wandel. Ein Hauptakteur ist dabei Xarelto® (Rivaroxaban), das als einziges der neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) in der EU in fünf Indikationen zugelassen ist. Neue Subgruppen- und Meta-Analysen bestätigen das positive Nutzen-Risiko-Profil. Darüber hinaus ist Rivaroxaban als einziges NOAK für die Sekundär-Prophylaxe des akuten Koronarsyndroms zugelassen. Das Präparat ist das zurzeit am intensivsten erforschte NOAK weltweit und wird in einem umfangreichen Studienprogramm in weiteren Anwendungsgebieten im Bereich venöser und arterieller Thromboembolien untersucht.

Akutbehandlung und Sekundär-Prophylaxe venöser Thromboembolien

Trotz prophylaktischer Maßnahmen stellen venöse Thromboembolien (VTE) nach Operationen und Verletzungen sowie bei nichtchirurgischen Patienten immer noch ernstzunehmende Komplikationen dar. „Durch die Folgen sterben in Europa jedes Jahr schätzungsweise 540.000 Menschen, die meisten infolge von Lungenembolien (LE) nach unbehandelten VTE “, sagt Professor Dr. Ulrich Hoffmann, München.4 Das Rezidiv-Risiko ist in den ersten drei bis vier Wochen nach einem VTE-Ereignis besonders hoch.5

Rivaroxaban wurde im Studienprogramm EINSTEIN (15 mg zweimal täglich für die ersten 21 Tage, danach 20 mg einmal täglich) zur Behandlung und Sekundär-Prophylaxe von VTE geprüft.6,7 Bereits vorab war eine gepoolte Analyse der Daten von 8.282 Patienten geplant.1 Darin erwies sich Rivaroxaban beim primären Wirksamkeitsendpunkt – symptomatische wiederkehrende VTE, zusammengesetzt aus tödlichen und nichttödlichen LE und TVT – der Vergleichstherapie mit Enoxaparin und einem Vitamin-KAntagonisten (VKA) als nicht unterlegen (2,1 % vs. 2,3 %, p<0,001), reduzierte aber das Risiko für schwere Blutungen signifikant um 46 % (1,0 % vs. 1,7 %, p=0,002).

Subgruppen-Analysen von Kollektiven mit erhöhtem Komplikationsrisiko unter einer VKATherapie zeigten, dass schwere Blutungen bzw. rezidivierende VTE auch bei fragilen Patienten oder solchen mit VTE in der Vorgeschichte unter Rivaroxaban seltener auftreten als unter der Vergleichstherapie. Signifikant reduziert wurden schwere Blutungen bei fragilen Patienten insgesamt [1,3 % vs. 4,5 %, p=0,01, Hazard Ratio (HR): 0,27; 95 % Konfidenzintervall (KI): 0,13-0,54; relative Risikoreduktion 73 %], bei Patienten > 75 Jahren (1,2 % vs. 4,5 %) und bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (0,9 % vs. 4,1 %). Patienten mit VTE in der Vorgeschichte profitierten durch signifikant weniger wiederkehrende VTE (1,4 % vs. 3,1 %, p=0,03, HR: 0,45; 95% KI: 0,22-0,91; relative Risikoreduktion 55 %) bei vergleichbaren Blutungsraten versus der Standardtherapie.

Einen weiteren Vorteil von Rivaroxaban gegenüber Enoxaparin/VKA sieht Hoffmann in der Einzelsubstanzstrategie und dem Wegfall von Dosisanpassungen und Gerinnungskontrollen. Die einfachere Handhabung hat möglicherweise auch eine Verkürzung der Krankenhausaufenthaltsdauer zur Folge. So wurden Patienten, die Rivaroxaban erhielten, signifikant schneller entlassen als Patienten unter Enoxaparin/VKA.8 Insgesamt ist Rivaroxaban damit eine attraktive Option zur Behandlung und Prophylaxe von VTE, so Hoffmann. Zudem wurde Rivaroxaban als einziges der NOAK in zwei separaten Studien bei Patienten mit TVT und mit LE geprüft.

Sekundär-Prophylaxe des akuten Koronarsyndroms

Bei Patienten nach akutem Koronarsyndrom (ACS) kann zur Sekundär-Prophylaxe neben der Antiplättchentherapie auch eine Antikoagulation sinnvoll sein.9 „Ein Grund dafür ist die anhaltende Thrombinaktivierung nach dem Erstereignis“, erläutert Professor Dr. Evangelos Giannitsis, Heidelberg.10 Daher wurde Rivaroxaban in der Phase-III-Studie ATLAS-ACS-TIMI 51 in dieser Indikation geprüft.2 Eingeschlossen waren 15.526 Patienten mit STEMI, NSTEMI und instabiler Angina pectoris, die zusätzlich zur Therapie mit ASS und einem Thienopyridin (Clopidogrel oder Ticlopidin) entweder Rivaroxaban in einer Dosierung von zweimal täglich 2,5 oder 5,0 mg oder Placebo erhielten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt definierte sich als Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall jeglicher Ursache. Primärer Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen gemäß den TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction)-Blutungsdefinitionen ohne Blutungen im Zusammenhang mit einer koronaren Bypass-Operation (CABG).

In der jetzt zugelassenen Dosierung von zweimal täglich 2,5 mg betrug das kumulierte Risiko für das Auftreten des primären Wirksamkeitsendpunkts unter Rivaroxaban beziehungsweise Placebo 9,1 % versus 10,7 % (p=0,007 für die Intention-to-treat-Analyse, p=0,02 für die modifizierte Intention-to-treat-Analyse). „Dies entspricht einer signifikanten relativen Risikoreduktion um 16 %“, unterstreicht Giannitsis. Für den kardiovaskulären Tod belief sich die Risikoreduktion auf 34 % (2,7 % vs. 4,1 %; p(ITT)=0,005, p(mITT)=0,002) und für die Gesamtmortalität auf 32 % (2,9 % vs. 4,5 %; p(ITT)=0,004, p(mITT)=0,002). Schwere, nicht CABG-assoziierte Blutungen traten unter zweimal täglich 2,5 mg Rivaroxaban häufiger auf als unter Placebo (1,8 % vs. 0,6 %; p<0,001), ebenso intrakranielle Blutungen (0,4 % vs. 0,2 %; p=0,04). „Allerdings war die Inzidenz tödlicher Blutungen nicht signifikant erhöht“, betont Giannitsis.

In der Studie wiesen ca. 81 % der eingeschlossenen Patienten erhöhte kardiale Biomarker auf, 96 % waren ohne Schlaganfall/TIA in der Vorgeschichte. „Für sie konnte in vordefinierten Subgruppenanalysen ein signifikanter Nutzen von Rivaroxaban nachgewiesen werden“, so Giannitsis. Auf Basis dieser positiven Ergebnisse erfolgte in der Europäischen Union die Zulassung von Xarelto® 2,5 mg zweimal täglich 1 Tablette, zusätzlich zu Acetylsalicylsäure (ASS) allein oder zu ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin, zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten nach einem ACS mit erhöhten kardialen Biomarkern.11 „Rivaroxaban ist bislang das einzige direkte orale Antikoagulans, das zur Sekundär-Prophylaxe des ACS zugelassen ist“, kommentiert Giannitsis.

Schlaganfall-Prophylaxe bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern

In dieser Indikation sind neben Rivaroxaban andere NOAK geprüft worden. 12,13,14,15

Ein wichtiger Unterschied zwischen der ROCKET-AF-Studie12 mit Rivaroxaban und den anderen Studien betrifft die eingeschlossenen Kollektive. So hatten die Patienten in ROCKET-AF ein deutlich höheres Schlaganfallrisiko, d.h. es wurden Patienten mit einem höheren CHA2DS2-VASc Score eingeschlossen.

„Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban in Risiko-Kollektiven ist mittlerweile umfassend untersucht worden“, erklärt Professor Dr. Johannes Brachmann, Coburg. So haben mehrere Subgruppenanalysen gezeigt, dass ältere Patienten,16 Patienten mit moderater Nierenfunktionseinschränkung,17 Diabetes mellitus,18 Herzinsuffizienz,19 und stattgehabtem Schlaganfall20 ebenso von Rivaroxaban profitieren wie das Gesamtkollektiv. Nun wurden die Analysen von Rivaroxaban in der Subgruppe der Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Anamnese (n=2.468) publiziert.3

„Im Gesamtkollektiv traten kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und instabile Angina unter einmal täglich 20 mg Rivaroxaban tendenziell seltener auf als unter Warfarin“, stellt Brachmann fest (2,7 % vs. 3,15 %, p=0,0509; HR: 0,85; 95 % KI: 0,73-1,00). Bei Patienten mit Myokardinfarkt in der Anamnese senkte Rivaroxaban die Inzidenz des primären Endpunktes (Schlaganfälle und systemische Embolien) im Vergleich zu Warfarin um 39 % (1,42 vs. 2,35 pro 100 Patientenjahre, HR: 0,61; 95 % KI: 0,37-0,99). Blutungen in ein kritisches Organ, intrakranielle und tödliche Blutungen waren unter Rivaroxaban numerisch seltener. „Auch Patienten mit Vorhofflimmern und vorherigem Myokardinfarkt profitieren daher von Rivaroxaban“, so Brachmanns Resümee.

Die Überlegenheit der neuen oralen Antikoagulanzien gegenüber VKA zeichnet sich immer deutlicher ab. Gemäß einer Meta-Analyse von vier Phase-III-Studien reduzierten die NOAK das Risiko für Schlaganfälle und systemische Embolien signifikant um 19 % (RR: 0,81; 95 % KI: 0,73-0,91; p<0,0001).21 Der Effekt ließ sich Brachmann zufolge hauptsächlich auf eine Überlegenheit beim hämorrhagischen Insult zurückführen – unabhängig davon, ob die Patienten im Vergleichsarm über oder unter 66 % der Zeit im therapeutischen Bereich waren. Darüber hinaus schnitten Patienten unter NOAK auch hinsichtlich der Reduktion der Gesamtmortalität (RR: 0,90; 95 % KI: 0,85-0,95; p=0,0003) und der intrakraniellen Blutungen (RR: 0,48; 95 % KI: 0,39-0,59; p=0,0001) signifikant besser ab. Lediglich die gastrointestinalen Blutungen waren unter den NOAK erhöht. Diese Überlegenheit der NOAK bei intrakraniellen Blutungen bestätigte eine weitere Meta-Analyse.22 Die Autoren dieser Studie, ebenso wie die Deutsche Gesellschaft für Neurologie und die Deutsche Schlaganfallgesellschaft sowie die Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC), empfehlen NOAK daher aufgrund ihres vorteilhaften Nutzen-Risiko-Profils und der praktikableren Anwendung als favorisierte Alternative bei den meisten Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern anstelle der VKA.23, 24

Neue Studien untersuchen venöse und arterielle Einsatzgebiete

Rivaroxaban ist der zurzeit am intensivsten erforschte orale, direkte Faktor-Xa-Inhibitor weltweit. In umfangreichen interventionellen Studien sowie in nicht-interventionellen Studien und Registern wird sein Einsatz bei einem breiten Spektrum akuter und chronischer thromboembolischer Erkrankungen untersucht. In den vergangenen und aktuellen Studien zu Rivaroxaban werden insgesamt 260.000 Patienten eingeschlossen. In folgenden Phase-III-Studien wird Rivaroxaban derzeit geprüft:

• Die COMPASS-Studie prüft die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) oder der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK).25

• Die COMMANDER HF-Studie untersucht Rivaroxaban bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (HI) und gleichzeitig bestehender KHK, die wegen einer Verschlechterung der HI stationär behandelt werden müssen.26

• EINSTEIN CHOICE prüft die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban im Vergleich zu ASS zur Langzeitprävention von Rezidiven bei Patienten mit VTE in der Vorgeschichte, die bereits 6 oder 12 Monate lang antikoaguliert wurden.27

• MARINER analysiert die Wirksamkeit von Rivaroxaban bei internistischen Patienten mit VTE-Risiko nach stationärer Behandlung.28

In weiteren Studien sollen wichtige therapeutische Fragen geklärt und neue Behandlungsregime etabliert werden. Eingeschlossen sind:

• Patienten mit einer symptomatischen KHK und einer elektiven perkutanen Koronarintervention (X-PLORER, Phase II)29
• Patienten mit VHF und geplanter Kardioversion (X-VERT, Phase IIIb)30
• Patienten mit VHF oder Vorhofflattern und einem Thrombus im linken Vorhof (X-TRA, Phase IIIb)31
• Patienten mit VHF und geplanter Ablation (VENTURE AF, Phase IIIb)32
• Patienten mit VHF nach perkutaner Koronarintervention mit Einlage eines Stents (PIONEER AF-PCI, Phase IIIb)33

Über Rivaroxaban (Xarelto®)

Rivaroxaban ist unter den neuartigen oralen Gerinnungshemmern das Medikament mit den meisten zugelassenen Indikationen. Rivaroxaban wird unter dem Markennamen Xarelto® vermarktet. Im Bereich der venösen und arteriellen Thromboembolien ist Xarelto® bis heute in Deutschland in fünf Anwendungsgebieten bei Erwachsenen zugelassen:

• Zur Sekundär-Prophylaxe nach akutem Koronarsyndrom bei Patienten mit erhöhten kardialen Biomarkern in Kombination mit ASS oder ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse
• Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren
• Zur Behandlung von Tiefen Venen-Thrombosen (TVT) und Prophylaxe von TVT und LE
• Zur Behandlung von Lungenembolien (LE) und Prophylaxe von rezidivierenden LE und TVT
• Zur Prophylaxe von venösen Thromboembolien nach elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen

Über alle Indikationen hinweg ist Xarelto® in mehr als 120 Ländern zugelassen, wobei der Zulassungsstatus von Land zu Land variieren kann.

Rivaroxaban wurde von Bayer HealthCare synthetisiert und wird gemeinsam mit Janssen Research & Development, LLC entwickelt. Xarelto® wird außerhalb der USA von Bayer HealthCare und innerhalb der USA von Janssen Pharmaceuticals, Inc. (einer Tochtergesellschaft von Johnson & Johnson) vermarktet.

Gerinnungshemmende Arzneimittel sind hoch wirksame Medikamente zur Prävention oder Behandlung von schweren und potentiell lebensbedrohlichen Erkrankungen. Vor dem Beginn einer Therapie mit Antikoagulanzien sollte der Arzt sorgfältig die individuellen Nutzen und Risiken für den jeweiligen Patienten abwägen.

Die verantwortungsvolle Anwendung von Xarelto® hat eine hohe Priorität für Bayer, so dass das Unternehmen einen Leitfaden für Ärzte sowie einen Patientenratgeber zur Unterstützung der empfohlenen Praxis entwickelt hat.

Über Bayer HealthCare Deutschland

Bayer HealthCare Deutschland vertreibt die Produkte der in der Bayer HealthCare AG zusammengeführten Divisionen Animal Health, Consumer Care, Medical Care (Diabetes Care und Radiology & Interventional) und Pharmaceuticals. Das Unternehmen konzentriert sich auf das Ziel, in Deutschland innovative Produkte in Zusammenarbeit mit den Partnern im Gesundheitswesen zu erforschen und Ärzten, Apothekern und Patienten anzubieten. Die Produkte dienen der Diagnose, der Vorsorge und der Behandlung akuter und chronischer Erkrankungen sowohl in der Human- als auch in der Tiermedizin. Damit will Bayer HealthCare Deutschland einen nachhaltigen Beitrag leisten, die Gesundheit von Mensch und Tier zu verbessern.

• www.gesundheit.bayer.de  

Referenzen 

1. Prins MH et al. Thromb J. 2013 Sep 20;11(1):21. doi: 10.1186/1477-9560-11-21
2. Mega JL et al. N Engl J Med 2012; 366: 9-19
3. Mahaffey KW et al. European Heart Journal 2014; 35: 233-241 doi:10.1093/eurheartj/eht428
4. Cohen et al. Thromb Haemost 2007; 98: 756-764
5. Limone BL et al. Thrombosis Research 2013; 132: 420-426
6. The EINSTEIN investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499-2510
7. The EINSTEIN-PE investigators. N Engl J Med 2012; 366: 1287-1297
8. Van Bellen B et al. Current Medical Research & Opinion 2014; 30(5): 829-837
9. Hurlen M et al. N Engl J Med 2002; 347: 969-974
10. Ardissino D et al. Blood 2003; 102: 2731-2735
11. Fachinformation Xarelto® 2,5 mg Filmtabletten, Stand November 2013
12. Patel MR et al. N Engl J Med 2011; 365: 883-891
13. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151
14. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981-992
15. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013; 369: 2093-2104
16. Halperin JL et al. Stroke 2012; 43: A148
17. Fox KA et al. Eur Heart J 2011; 32: 2387-2394
18. Halperin JL et al. AHA 2012; Abstract 15544
19. van Diepen S et al. Circ Heart Fail 2013; 6(4): 740-747
20. Hankey G et al. Lancet 2012; 11: 315-322
21. Ruff C et al. Lancet 2014; 383: 955-62
22. Chatterjee S et al. JAMA Neurol 2013; 70(12): 1486-1490
23. Gemeinsame Pressemitteilung der DGN und DSG, 21. November 2013
24. ESC Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation. European Heart Journal 2012; 33: 2719-2747
25. www.clinicaltrials.gov: NCT01776424
26. www.clinicaltrials.gov: NCT01877915
27. www.clinicaltrials.gov: NCT02064439
28. www.clinicaltrials.gov: NCT02111564
29. www.clinicaltrials.gov: NCT01442792
30. www.clinicaltrials.gov: NCT01674647
31. www.clinicaltrials.gov: NCT01839357
32. www.clinicaltrials.gov: NCT01729871
33. www.clinicaltrials.gov: NCT01830543

 Quelle: Presseworkshop der Firma Bayer HealthCare zum Thema  „Arterielle und venöse thromboembolische Erkrankungen – ein Update zu Xarelto®“, 25.07.2014 (tB).