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40. Münchener Fachpresse-Workshop

Highlights vom ASH 2017 zu hämatologischen Neoplasien und Update Neutropenieprophylaxe

München (18. Januar 2018) – In der Nachmittagssitzung des 40. Münchener Fachpresse-Workshops lag das Hauptaugenmerk auf therapierelevanten Neuigkeiten von der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2017. Wie Prof. Clemens-Martin Wendtner, München, berichtete, stehen bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) neue Kombinationstherapien im Mittelpunkt, die die konventionelle Chemotherapie Schritt für Schritt ablösen sollen.

Ein Meilenstein auf dem Weg zum chemotherapiefreien Management der CLL ist die Kombination aus dem Apoptose-induzierenden BCL-2-Inhibitor Venetoclax (Venclyxto®) und einem Anti-CD-20-Antikörper. In der beim ASH präsentierten Phase-IIIStudie MURANO hat die Kombination aus Venetoclax und Rituximab das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL gegenüber der Kombination aus Bendamustin und Rituximab nach 24 Monaten mit 84,9% gegenüber 36,3% signifikant verbessert (p < 0,0001), bei einer deutlich höheren Rate an MRD-negativem Ansprechen.

Bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) liegt der Fokus laut Prof. Martin Müller, Mannheim, auf Absetzstudien. Wie aktuelle Daten zeigen, ist die Absetzmöglichkeit häufiger gegeben, wenn in der Erstlinie mit Nilotinib (Tasigna®) therapiert wird. Wie Prof. Martin Dreyling, München, erklärte, gewinnen aktuell bei verschiedenen Lymphomentitäten zielgerichtete, molekulare Therapien mit Antikörpern, CAR-T-Zellen und Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) an Bedeutung.

Aus dem Bereich der Supportivtherapie wurde die Neutropenieprophylaxe mit G-CSF thematisiert. Diese sei auch in der Ära der zielgerichteten Therapien noch von größter Bedeutung, werde aber laut aktuellen Untersuchungsergebnissen in der Praxis oft nicht adäquat umgesetzt, betonte Prof. Hartmut Link, Kaiserslautern. Zur Neutropenieprophylaxe steht mit Pegfilgrastim (Neulasta®) ein lang wirksames pegyliertes G-CSF zur Verfügung, das nur einmal am Tag nach der Chemotherapie gegeben werden muss.

Große Therapiefortschritte bei CLL

Die derzeit effektivste Chemoimmuntherapie bei CLL ist laut Prof. Wendtner die Dreierkombination aus Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab. Die besten Ergebnisse mit dieser Therapie werden bei Patienten mit IGHV-Mutation erzielt. Da die Dreierkombination allerdings nur für etwa 10% aller CLL-Patienten eine Option darstellt – sie eignet sich nur bei fitten Patienten mit mutiertem IGHV-Status –, ist der Bedarf an weiteren Therapien groß. In aktuellen Studien werden neue Substanzen erprobt, die sich gegen die Targets BTK, PI3K und BCL-2 richten. „Mit diesen Substanzen“, so Wendtner; „rücken wir Schritt für Schritt von der herkömmlichen Chemotherapie ab“. Der BTK-Inhibitor Ibrutinib spielt schon jetzt eine wichtige Rolle in der CLL-Therapie und ist, wie aktuelle Studiendaten zeigen, auch firstline sehr aktiv: Über 90% der Patienten, die in der Erstlinie eine Ibrutinib-Monotherapie erhalten haben, waren nach 5 Jahren progressionsfrei und noch am Leben. (1) Dennoch führen die internationalen Leitlinien für Patienten ohne genetische Risikofaktoren immer noch die Chemotherapie bzw. Chemoimmuntherapie als zu bevorzugende Erstlinienoption, während die neuen Therapien – Ibrutinib und alternativ Venetoclax – derzeit noch im Wesentlichen den Hochrisikopatienten vorbehalten bleiben. (2) Für die Rezidivtherapie stehen als zielgerichtete Optionen Ibrutinib, Venetoclax und Idelalisib zur Verfügung. Die Effektivität und Verträglichkeit dieser Substanzen bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL wird durch Phase-III-Daten und zum Teil auch Langzeitergebnissen aus klinischen Studien belegt.

Rezidivtherapie – Venetoclax + Rituximab überzeugen in Phase-III-Studie

In der Rezidivtherapie der CLL ist aktuellen Phase-III-Studiendaten zufolge die BCL-2Inhibition mit dem Apoptose-induzierenden BCL-2-Inhibitor Venetoclax (Venclyxto®) ein vielversprechender Ansatz. So konnten für die kombinierte Gabe von Venetoclax und Rituximab in der internationalen, multizentrischen, randomisierten, offenen Studie Phase-III-Studie MURANO überzeugende Ergebnisse zur Effektivität und Sicherheit im Vergleich zur Chemoimmuntherapie mit Bendamustin und Rituximab bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL erzielt werden. Die Gabe von Venetoclax war in dieser Studie von Beginn an auf zwei Jahre limitiert. 

Die aktuellen Daten einer Interimsanalyse, die beim ASH 2017 vorgestellt wurden, zeigen unter dem Prüfregime deutlich erhöhte Ansprechraten (93,3% vs. 67,7% gemäß Prüfärzte), eine hochsignifikante Verbesserung des PFS (HR 0,17; p<0,0001) und eine 52%ige Minimierung des Sterberisikos im Vergleich zu Bendamustin/Rituximab – ein Ergebnis, das laut Wendtner ein klarer Beleg für die überlegene Effektivität der neuen Substanzen ist. Auch bei dem wichtigen Parameter der MRD-Negativität im peripheren Blut zeigte sich ein deutlicher Vorteil zugunsten der Prüftherapie (83,5% vs. 23,1%). (3)  Da die Kombination Venetoclax/Rituximab zudem ähnlich verträglich war wie die Vergleichstherapie, dürfte sie einen „zeitnahen Standard“ in der Rezidivtherapie der CLL darstellen.

Tiefes Ansprechen im Fokus

Unter den „targeted therapies“, die für die Rezidivtherapie der CLL verfügbar sind, liegt mit Ibrutinib die längste Erfahrung vor. Den vorliegenden Langzeitdaten zufolge ist unter einer Ibrutinib-Monotherapie nach fünf Jahren etwa die Hälfte der Patienten noch progressionsfrei. „Das ist gut, aber vielleicht nicht gut genug“, gab Wendtner zu bedenken, denn insbesondere Patienten mit einer 17p-Deletion würden von Ibrutinib nicht ausreichend profitieren. Darüber hinaus sei unter Ibrutinib eine hohe Dosisadhärenz erforderlich, die nicht immer eingehalten werden könne.

Aus diesem Grund zielen die Forschungsbemühungen auf eine Therapielimitierung durch Kombinationstherapien ab. Von besonderem Interesse ist in diesem Kontext die kombinierte Gabe von Ibrutinib und Venetoclax. Die CLARITY-Studie, deren erste Ergebnisse beim ASH 2017 vorgestellt wurden, lieferte einen eindrucksvollen Beleg für die potenten synergistischen Effekte dieser beiden Substanzen. In der CLARITY-Studie werden 50 Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL mit Ibrutinib und Venetoclax behandelt. Ziel der Therapie ist das Erreichen von MRD-Negativität, also Freiheit von Resterkrankung, mit der Option, die Therapie danach abzusetzen. Nach sechs Monaten unter der Kombination Ibrutinib + Venetoclax hatten 100% der Patienten auf die Therapie angesprochen, 60% hatten eine komplette Remission. Eine MRD-negative Remission wurde im Blut bei nahezu der Hälfte der Patienten und im Knochenmark bei fast einem Drittel der Patienten erreicht. (4) „Auch in der rezidivierten Situation sind molekulare Remissionen noch zu einem hohen Anteil erreichbar“, schloss Wendtner. Die Zulassung der Kombinationstherapie werde in zwei bis drei Jahren erwartet.

Firstlinetherapie – Neue Kombinationen auf Erfolgskurs

Auch in der Erstlinientherapie der CLL stehen neue Substanzen im Mittelpunkt des Interesses. Eine Therapie, die in einem ersten Schritt die Abkehr von der klassischen Chemotherapie einleiten könnte, ist die Kombination von Ibrutinib mit der besten verfügbaren Chemotherapie (Fludarabin und Cyclophosphamid) und dem besten verfügbaren Antikörper (Obinutuzumab). Mit diesem Regime (iFCG) sind in einer US-amerikanischen Phase-IIStudie 32 therapienaive Patienten (mit IGHV-Mutation, ohne TP53-Mutation) in 3 Zyklen behandelt worden, gefolgt von 9 Zyklen Ibrutinib +/- Obinutuzumab. Nach insgesamt 12 Therapiezyklen sollte bei Patienten, die keine Resterkrankung mehr hatten, also MRDnegativ waren, die Ibrutinib-Gabe gestoppt werden. MRD-Negativität liegt definitionsgemäß dann vor, wenn weniger als eine CLL-Zelle pro 10.000 Leukozyten im peripheren Blut oder im Knochenmark nachweisbar ist. 

Bereits nach drei Zyklen iFCG war bei 87% der Patienten im Knochenmark keine Resterkrankung mehr nachzuweisen und nach 12 Monaten waren alle Patienten MRD-frei, sodass die Therapie bei allen Studienteilnehmern abgesetzt werden konnte. 21 Monate nach Therapiebeginn waren alle Patienten noch am Leben, und es gab in diesem Zeitraum keine Krankheitsprogression und auch keinen positiven MRD-Befund. Die wichtigsten Nebenwirkungen waren Neutropenie und Thrombozytopenie. (5) 

Chemotherapiefreie Ansätze im Fokus

Ein weiterer Meilenstein auf dem Weg zum chemotherapiefreien Management der CLL ist der erfolgreiche Firstline-Einsatz einer Kombination aus Venetoclax und dem Anti-CD-20Antikörper Obinutuzumab. Ähnlich wie in der Rezidivtherapie steht auch in der Firstlinetherapie die Möglichkeit eines Therapiestopps, der durch die Kombination zweier potenter Wirkstoffe erwirkt werden soll, im Mittelpunkt. „Bei der CLL sprechen wir nicht mehr darüber, ob wir 100 Prozent der Patienten erfolgreich therapieren können, sondern wie tief das Ansprechen ist und ob wir die Therapie limitieren können“, erklärte Wendtner. 

In einer Phase-Ib-Studie, in der die Therapiedauer von Beginn an auf 12 Monate begrenzt war, erwies sich der kombinierte Ansatz mit Venetoclax und Obinituzumab als erfolgversprechend. In einem Kollektiv ohne Vorbehandlung (n=32) betrug die Ansprechrate 100%, mit einem Anteil an kompletten Remissionen von 70-80%. Auch im Hinblick auf den Parameter MRD konnte die Effektivität der Therapie belegt werden: Alle Patienten erreichten unter der Therapie zu irgendeinem Zeitpunkt MRD-Negativität, und auch nach Beendigung der Therapie war dieser Effekt nur leicht rückläufig. (6) Als Hauptnebenwirkungen zeigten sich Neutropenie und febrile Neutropenie, doch hielten sich diese „in Maßen“. Nun müsse die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Venetoclax plus Obinutuzumab in weiteren Studien systematisch untersucht werden.

Als „Eskalation“ in der Entwicklung neuer, chemotherapiefreier Behandlungsansätze bei der CLL bezeichnete Wendtner die in der Erprobung befindliche kombinierte BCL-2- und BTKInhibition mit Venetoclax und Ibrutinib. Diese innovative Kombination wurde in einer PhaseII-Studie bei unbehandelten (n=40) und rezidivierten/refraktären Patienten (n=37) eingesetzt.

Bei akzeptabler Verträglichkeit (44% Grad 3/4 hämatologische Toxizitäten, 8% febrile Neutropenie, Infektionen zumeist in der Ibrutinib-Phase der Therapie) erwies sich die Medikation als hochwirksam: So betrug in der Firstline-Kohorte nach 12 Monaten sowohl der Anteil an kompletten Remissionen als auch die MRD-Negativität 100%. (7) 

– neue Daten aus Therapie- und Absetzstudien

Bei der CML konnte die Prognose der betroffenen Patienten durch die Tyrosinkinaseinhibitoren als zielgerichtet wirkende Substanzen erheblich verbessert werden. Einer aktuellen schwedischen Studie zufolge hat sich die Lebenserwartung von CMLPatienten mittlerweile an die Lebenserwartung einer altersgematchten Kohorte angenähert.

(8) Entscheidend für die jüngeren Therapieerfolge war die Identifizierung des BCR-ABLFusionsgens als krankheitsauslösende Veränderung bei der CML, denn damit erst konnten spezifische Therapien entwickelt werden. Laut Prof. Müller ist „der Fall CML“ dennoch nicht komplett gelöst, denn trotz der verbesserten Therapiemöglichkeiten kommt es bei einem Teil der Patienten zur Krankheitsprogression, in deren Zuge sich die Lebenserwartung auf weniger als ein Jahr verkürzt. (9) Da es bei den meisten Betroffenen schon frühzeitig zu einem Fortschreiten der Erkrankung kommt, ist es ein wichtiges Ziel der CML-Therapie, das Progressionsrisiko in den ersten zwei Jahren zu minimieren.

In diesem Kontext sei es von Bedeutung, von Anfang an die „bestmögliche Therapie“ einzusetzen. Dem 6-Jahres-Update der ENESTnd-Studie zufolge ist Nilotinib (Tasigna®) die potentere Substanz, denn unter dem Zweitgenerations-TKI traten signifikant weniger Progressionen auf als unter Imatinib. (10) Die ENESTnd-Studie sei bislang die einzige Studie, die im direkten Vergleich eines Zweitgenerations-TKI mit Imatinib einen signifikanten Progressionsunterschied zugunsten der neueren Therapie belegt hat, erklärte Müller. Mit dem Zweitgenerations-TKI Dasatinib sei ebenfalls eine Reduktion der Progressionsrate im Vergleich zu Imatinib aufgezeigt worden, doch sei diese nicht signifikant. Aufgrund dieser Ergebnisse erscheine es sinnvoll, in der Erstlinientherapie mit einer potenten Substanz zu starten. „Das heißt für mich sehr selten Imatinib in der Erstlinie und sehr häufig Nilotinib oder auch Dasatinib“, resümierte der Experte.

Unter der TKI-Therapie ist eine molekulare Verlaufskontrolle im dreimonatigen Abstand angezeigt. Wichtig sei es, die Blutproben in einem Labor analysieren zu lassen, das für die Methodik der BCR-ABL-Bestimmung standardisiert ist. Aktuell bieten europaweit 64 Labore aus 28 Ländern eine standardisierte BCR-ABL-Messung an.

Prognostische Aussagen schon nach drei Therapiemonaten möglich

Durch die BCR-ABL-Quantifizierung sind bereits drei Monate nach Therapiebeginn Aussagen zur Prognose des Patienten möglich. Im 5-Jahres-Update der ENESTnd-Studie zeigte sich, dass Patienten ohne ein frühes molekulares Ansprechen im Sinne von BCR-ABL ≤10% nach drei Monaten (EMR, early molecular response) ein deutlich schlechteres Gesamtüberleben hatten als Patienten, die dieses Kriterium erfüllten, und dass die EMR-Rate unter Nilotinib höher war als unter Imatinib. (11, 12) 

Ebenfalls nach drei Therapiemonaten lasse sich laut Müller bereits abschätzen, ob bei einem Patienten ein tiefes molekulares Ansprechen, also ein Rückgang der BCR-ABL-Transkripte um vier bis fünf Logstufen (MR4,5) mit der Möglichkeit zum Absetzen der Therapie zu erwarten sei. Das Erzielen einer Remission, die keine Therapie erfordert, hätte sowohl für den Patienten, der nun nicht mehr die Nebenwirkungen einer Dauermedikation in Kauf nehmen muss, als auch aus volkswirtschaftlicher Sicht deutliche Vorteile, erklärte Müller. Aus der ENESTnd-Studie wisse man, dass nach fünf Jahren die Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer MR4,5 signifikant höher ist, wenn nach drei Therapiemonaten eine Reduktion der BCR-ABL-Kopien auf ≤1% erzielt wird. Auch hätte es sich gezeigt, dass dieses Ziel mit Nilotinib dreimal so häufig erreicht werden kann als mit Imatinib (BCR-ABL ≤1% 56% vs. 16%). 70% der Patienten, die unter Nilotinib ein tiefes molekulares Ansprechen (BCR-ABL ≤1%) nach drei Monaten hatten, erreichten nach fünf Jahren eine tiefe molekulare Remission (MR4,5). (13)

Ein Absetzen der Therapie im Rahmen von Studien ist möglich, wenn die tiefe molekulare Remission in standardisierten Laboren mit MR4,5-Zertifikat lückenlos über mehrere Jahre dokumentiert wurde.

Absetzen der Therapie – ein valides Konzept

Den ersten Beleg dafür, dass das Absetzen der TKI-Therapie bei der CML möglich ist, lieferte die französische Studie STIM-1. Einem aktuellen Update zufolge blieben 40% der Patienten, deren Imatinib-Behandlung aufgrund des Erreichens einer dauerhaften tiefen molekularen Remission gestoppt wurde, über mehrere Jahre rückfallfrei.  (14)

Follow-up-Daten aus mehreren Studien, die beim ASH 2017 präsentiert wurden, bestätigen auch für Nilotinib die Möglichkeit eines erfolgreichen Therapiestopps – so etwa die Daten einer Studie, die die Ergebnisse aus ENESTfreedom (Absetzen nach Nilotinib Firstline) und ENESTop (Absetzen nach Wechsel auf Nilotinib Secondline) zusammengefasst hat. Für beide Absetzstudien zeigten sich vergleichbare Ergebnisse: In beiden Fällen waren >90% der Patienten entweder in der tiefen Remission verblieben oder hatten diese nach einem „Rezidiv“ im Sinne eines Anstiegs von BCR-ABL durch Wiederaufnahme der Therapie wiedererlangt. Etwa die Hälfte der Patienten war bis zum Daten-Cut therapiefrei geblieben. (15)

Als unerwünschte Ereignisse beim Absetzen der TKI-Therapie traten bei etwa 30% der Patienten muskuloskelettale schmerzbedingte Ereignisse auf. Diese waren meist vorübergehend, nicht schwerwiegend und mit NSAR gut behandelbar. Eine Wiederaufnahme der TKI-Therapie war bei keinem Patienten erforderlich. Auch kam es nach dem Therapiestopp weder zu einer Progression in die akzelerierte Phase/Blastenkrise noch zu krankheitsbedingten CML-bedingten Todesfällen. (15)

Nilotinib bei vielen aktuellen Fragestellungen im Vorteil

Beim ASH 2017 wurden aus Absetzstudien auch Daten zum molekularen rezidivfreien Überleben nach Imatinib vs. Nilotinib vorgestellt. In einer Analyse gematchter Patienten der Studien EURO-SKI – in dieser Studie pausierten die meisten Patienten nach Imatinib – und ENESTfreedom zeigte sich ein tendenzieller, jedoch nicht signifikanter Vorteil zugunsten von Nilotinib. 12 Monate nach Behandlungsende betrug die Odds Ratio für das molekulare rezidivfreie Überleben zugunsten von Nilotinib 1,50 (95% CI: 0,76-2,95, nominal p=0,24). Die nicht-stratifizierten Wahrscheinlichkeiten für molekulares rezidivfreies Überleben betrugen 51% in der ENESTfreedom- und 41% in der EURO-SKI-Studie. (16) Zusammen mit den Ergebnissen der ENESTnd-Studie deuteten diese Ergebnisse darauf hin, dass möglicherweise mehr Patienten, die in der Erstlinie Nilotinib erhalten, für das Absetzen der Therapie infrage kommen werden, schloss Müller.

Weiterhin wurden beim ASH 2017 die Ergebnisse einer internationalen, retrospektiven ChartStudie vorgestellt, in der das Erreichen einer tiefen molekularen Remission unter den konkurrierenden Zweitgenerations-TKI Nilotinib und Dasatinib geprüft wurde. Die Patienten dieser Studie hatten Nilotinib bzw. Dasatinib als Zweitlinientherapie erhalten. In einer multivariaten Analyse konnte für die Zeit bis zum Erreichen einer tiefen molekularen Remission (MR4,5) ein Vorteil zugunsten von Nilotinib aufgezeigt werden. Auch war der Anteil der Patienten, die in der Zweitlinientherapie eine MR4,0 erreicht hatten, unter Nilotinib tendenziell höher. (17)

Aufgrund der überlegenen Daten aus Stoppstudien sei Nilotinib derzeit der einzige TKI mit Absetzmöglichkeit im Label, erklärte Müller. Wichtig bei jedem Absetzen sei eine monatliche PCR-Kontrolle für mindestens 12 Monate – und nicht im Dreimonatsabstand, wie es vielfach praktiziert werde. Der Grund dafür sei, dass es bereits innerhalb von einem Monat zu einem gefährlichen Anstieg der BCR-ABL-Kopien um zwei Zehnerpotenzen kommen könne. 

Die SIMPLICITY-Studie, eine laufende Beobachtungsstudie aus dem klinischen Alltag, in der CML-Patienten eine Erstlinientherapie mit Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib erhalten, belegte für die Zweitgenerations-TKI Nilotinib und Dasatinib auch unter Praxisbedingungen eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Erreichen eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) und guten molekularen Ansprechens (MMR) im Vergleich zu Imatinib. Am deutlichsten war der Vorteil mit Nilotinib. (18)

Brentuximab-Vedotin überzeugt beim Hogdkin-Lymphom

In der Therapie maligner Lymphome gewinnen zielgerichtete Therapien mit Antikörpern, CAR-T-Zellen und TKI laut Prof. Dreyling zunehmend an Bedeutung. Als eines der Highlights beim ASH 2017 bezeichnete er die Präsentation der Daten der großen Phase-III-Studie ECHELON-1 zum Firstline-Einsatz des Antikörper-Toxin-Konjugats Brentuximab-Vedotin bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom. In der Studie wurde Brentuximab-Vedotin in Kombination mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (A+AVD) bei unbehandelten Hochrisikopatienten mit Hodgkin-Lymphom im Vergleich zur Standardtherapie mit Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin und Dacarbazin (ABVD) geprüft. Die Studie zeigte für das Prüfregime einen Vorteil hinsichtlich des modifizierten progressionsfreiem Überlebens in der Größenordnung von 5% (modifiziertes 2-Jahres-PFS: 82,1% vs. 77,2%), beim klassischen PFS lag der Vorteil bei 3%. Zu den Nebenwirkungen, die unter A+AVD häufiger als unter ABVD auftraten, zählten Neutropenie (73% vs. 57%) und febrile Neutropenie (21% vs. 8%) – der supportive Einsatz von G-CSF sei damit obligat, betonte Dreyling – sowie Polyneuropathie (67% vs. 43%). Unter dem Standardregime war dagegen die pulmonale Toxizität deutlicher ausgeprägt. (19) Aufgrund dieser Daten sei die Zulassung von Brentuximab-Vedotin für die Erstlinientherapie des Hodgkin-Lymphoms in den USA zu erwarten. Ein ähnlicher Ansatz wie in der ECHELON-Studie wird auch in der Phase-III-Studie HD 21 der Deutschen HodgkinStudiengruppe GHSG verfolgt. Dort wird das BrECADD-Schema (Brentuximab-Vedotin +„abgespeckte“ Chemotherapie) mit dem in Deutschland verbreiteten BEACOPP eskaliert-Schema verglichen, das für Hochrisikopatienten mit einem deutlich besseren Überlebensraten gegenüber ABVD weiterhin der Standard bleibt. (20)

DLBCL – CAR-T-Zellen in der Rezidivtherapie

In der Primärtherapie des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) hat sich mit dem immunchemotherapeutischen Regime R-CHOP weltweit eine Therapie etabliert, mit der Heilung prinzipiell möglich geworden ist. Deutlich eingeschränkter sind die Möglichkeiten in der Rezidivtherapie. Mit dem Standard Bendamustin + Rituximab liegt die Ansprechrate bei 33% bei einer Ansprechdauer von median 2 Monaten. (21) 

Ein Hoffnungsträger ist die Immuntherapie mit CAR-T-Zellen. Beim ASH 2017 wurden Langzeitergebnisse der Phase-II-Studie ZUMA-1 vorgestellt, in der mit CAR-T-Zellen in der rezidivierten/refraktären Situation erstmals anhaltende Remissionen induziert werden konnten. In dieser Studie kam bei Patienten mit rezidiviertem DLBCL, die mehrheitlich intensiv vorbehandelt und refraktär gegen verfügbare Therapien waren, die Anti-CD19 CAR-T-Zell-Therapie Axicel zum Einsatz. Es wurden hohe Remissionsraten erzielt, wobei die Rate an kompletten Remissionen nach 24 Monaten immer noch 43% betrug. Nach 18 Monaten lag die PFS-Rate bei 41% und die OS-Rate bei 52%. (22) Dieses Ergebnis sei laut Dreyling „ein Quantensprung“ und für diese prognostisch sehr ungünstigen Patienten “beeindruckend“. Vergleichbare Ergebnisse konnten bei Patienten mit rezidivierten/refraktärem DLBCL auch mit einer weiteren, ebenfalls gegen das Epitop CD19 gerichteten CAR-T-Zell-Therapie erzielt werden. (23)

Neue Strategien beim Mantelzelllymphom

In der Rezidivtherapie des MCL spielen Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) eine zunehmend wichtige Rolle. Die First-in-class-Substanz Ibrutinib nimmt bereits einen festen Platz in der Therapie des fortgeschritten Rezidivs ein. Eine gepoolte Datenanalyse hat nun beeindruckende Langzeitdaten zur Rezidivtherapie mit Ibrutinib vorgelegt. Demnach profitieren Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MCL bereits im ersten Rezidiv deutlich von der BTK-Inhibition. In dieser Patientengruppe lag das mediane PFS bei 33,6 Monaten. „Keine konventionelle Chemotherapie schafft das“, betonte Dreyling. Zudem hielt bei Patienten, die im ersten Rezidiv unter Ibrutinib eine komplette Response erreicht hatten, das Ansprechen fast 5 Jahre lang an. (24) Im Fokus steht beim MCL nach Ibrutinib nun auch der neue BTK-Inhibitor Acalabrutinib, der sich im Vergleich zu Ibrutinib durch eine höhere Substratspezifität auszeichnet, was eine verbesserte Wirksamkeit erwarten lässt. Aktuellen Studiendaten zufolge liegt bei rezidivierten MCL-Patienten die 1-Jahres-PFS-Rate mit Acalabrutinib bei 67% und die 1-Jahres-OS-Rate bei 87%. (25) 

Follikuläres Lymphom (FL) – Rituximab-Erhaltung auch nach Bendamustin

Beim follikulären Lymphom wurde beim ASH 2017 insbesondere die Erhaltungstherapie mit Rituximab diskutiert. Die Langzeitdaten der PRIMA-Studie, in der ein gemischtes Patientenkollektiv nach initialer Behandlung mit Rituximab plus Chemotherapie für den Erhalt einer Rituximab-Maintenance oder Observation randomisiert wurde, belegen für die Rituximab-Erhaltung einen lang anhaltenden Benefit: Nach median 10 Jahren war die Hälfte der Patienten immer noch progressionsfrei, bei einem Vorteil von etwa 15% gegenüber dem Vergleichsarm mit alleiniger Observation. Dieser Vorteil schlug sich in den Überlebenszahlen allerdings nicht nieder. (26)

Bendamustin spielt insbesondere in Deutschland für die Primärtherapie des FL eine wichtige Rolle. Nachdem sich jedoch in der GALLIUM-Studie gezeigt hat, dass mit Bendamustin/Rituximab vorbehandelte FL-Patienten unter der Rituximab-Erhaltung ein erhöhtes Mortalitätsrisiko haben, stellt sich die Frage nach dem Nutzen einer Maintenance nach Bendamustin-haltiger Vortherapie. Eine Antwort darauf lieferte nun die StiL NHL 7Studie, die einen deutlichen PFS-Vorteil von ca. 14% nach sechs Jahren unter der Erhaltungstherapie im Vergleich zu einem „historischen“ Kontrollkollektiv ohne RituximabErhaltung aus der Vorgängerstudie StiL NHL-1 aufgezeigt hat (HR 0,68, p=0,0074). (27) Dies sei ein klinisch relevantes Ergebnis, auf dessen Basis die Erhaltung mit Rituximab auch nach Bendamustin-haltiger Vortherapie empfohlen werden könne, so Dreyling, allerdings wird eine antiinfektiöse Prophylaxe (obligat: Cotrimoxazol; optional: Aciclovir) empfohlen. 

Multiples Myelom – Fokus auf Antikörpertherapien 

Beim Multiplen Myelom (MM) ist das Prinzip der Antikörpertherapie nun auch in der Erstlinienbehandlung angekommen. Im Fokus der klinischen Forschung steht der Anti-CD38Antikörper Daratumumab. Wie die Ergebnisse einer aktuellen Phase-III-Studie zeigen, profitieren unbehandelte MM-Patienten von Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP) deutlich: Im Vergleich zum gleichen Regime ohne den Antikörper zeigte sich ein PFS-Vorteil von 10% nach 12 Monaten (12-Monats-PFS: 87% vs. 76%) und von 20% nach 18 Monaten (18-Monats-PFS: 72% vs. 50%; HR 0,50; p<0,0001). (28) Diese Ergebnisse würden sich sehr rasch in einer Zulassung für Daratumumab niederschlagen und es sei zu erwarten, dass die Therapie schnell Einzug in den klinischen Alltag halten werde, sagte Dreyling.

Auch beim rezidivierten/refraktären MM konnten mit einem Antikörper-vermittelten Ansatz ermutigende Resultate erzielt werden. Das innovative Therapeutikum setzt sich aus einem Antikörper gegen BCMA – einem neuen Target beim MM – und einem Toxin zusammen und wirkt im Sinne einer zielgerichteten Chemotherapie. Mit diesem Antikörper-WirkstoffKonjugat konnten bei weitestgehend austherapierten Patienten über mehrere Monate Remissionen erzielt werden. (29) Noch beeindruckendere Ergebnisse konnten mit einer CAR T-Zelltherapie mit dem gleichen Targetmolekül erzielt werden.

Neues zur Neutropenieprophylaxe

Trotz der zunehmenden Bedeutung zielgerichtet wirkender Substanzen in der Tumortherapie bleibe die chemotherapiebedingte Neutropenie und febrile Neutropenie (FN) weiterhin ein relevantes Thema in der Onkologie, erklärte Prof. Hartmut Link, Kaiserslautern. Kurzfristig kann die FN zu Infektionen und zur Hospitalisierung mit einem Anstieg des Mortalitätsrisikos führen. Langfristig kommt es zu Dosisreduktionen und Zyklusverschiebungen in der Chemotherapie mit einem negativen Effekt auf die Dosisintensität der Antitumortherapie, wodurch das Behandlungsziel schlechter erreicht werden kann. Aus diesen Gründen sei es wichtig, durch die prophylaktische Gabe von G-CSF eine chemotherapiebedingte FN zu vermeiden.

Die gemeinsame deutsche S3-Leitlinie Supportivtherapie der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG/ARORS), der DGHO und DEGRO (30) und alle einschlägigen Leitlinien weltweit (31-34) empfehlen die Prävention der febrilen Neutropenie nach Chemotherapie, wenn

• das FN-Risiko der Chemotherapie hoch ist (≥20%)
• das FN-Risiko der Chemotherapie intermediär ist (≥10-20%) und zusätzlich patientenbezogene Risikofaktoren Alter >65 Jahre, schlechter Performancestatus (ECOG >1), Komorbidität (COPD, Herzinsuffizienz NYHA III-IV, HIV-Infektion, Autoimmunerkrankung, deutlich eingeschränkte Nierenfunktion), frühere Chemotherapien in der Anamnese, Anämie (Hämoglobin <12 g/dl), Lymphozytopenie (<700/µl), Hypalbuminämie (<35 g/dl) und Hyperbilirubinämie .

Die ASCO verwendet weitere Risikofaktoren wie frühere Strahlentherapie, präexistente Neutropenie oder tumoröse Knochenmarkinfiltration, offene Wunden sowie vorangegangene Operationen (31).
 
Ob die internationalen G-CSF Leitlinien in Deutschland angewandt werden, haben die Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin (ASORS) und Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) in einer zweiten für Deutschland repräsentativen Studie im Jahre 2015 untersucht, nachdem eine erste Umfrage aus dem Jahr 2012 Defizite bei der Leitlinienadhärenz aufgezeigt hatte (35).
 
 
Leitlinienadhärenz – unterschiedliches Bild bei Lungen- und Mammakarzinom
 
Die neue Erhebung, deren Ergebnisse noch nicht publiziert sind, prüfte die Implementierung der G-CSF-Leitlinien bei Patienten mit Lungenkrebs und Mammakarzinom. Die aktuellen Daten zeigen, dass beim Lungenkarzinom nach wie vor „Potenzial für Verbesserung“ in Bezug auf die Einhaltung der G-CSF-Leitlinien besteht. So hat bei Chemotherapieregimen mit hohem Risiko nur knapp die Hälfte der Patienten (46,8%) eine Neutropenieprophylaxe erhalten. Dies sei jedoch im Vergleich zur Voruntersuchung eine deutliche Steigerung um den Faktor drei (2012: 15,4%). Bei Chemotherapien mit intermediärem Risiko war die Verbesserung weniger stark ausgeprägt (44,3% vs. 38,8%). Eine Aufschlüsselung nach Fachrichtung der behandelnden Zentren ergab, dass Hämatologen – Onkologen häufiger als Pneumologen eine leitliniengerechte G-CSF-Prophylaxe durchführten, aber insgesamt könne man mit beiden Gruppen nicht zufrieden sein. „Die Ärzte haben dazu gelernt, aber es muss noch besser werden“, kommentierte Link die Ergebnisse.
 
Ein anderes Bild stelle sich beim Mammakarzinom dar. Dort wurden 85,1% der Patientinnen, die eine Hochrisiko-Chemotherapie erhalten haben, leitliniengerecht mit G-CSF versorgt (2012: 85,6%), zudem konnte bei den Chemotherapien mit intermediärem FN-Risiko eine Steigerung von 49,3% im Jahr 2012 auf aktuell 57,8% verzeichnet werden. Anders als beim Lungenkarzinom war beim Mammakarzinom zwischen den Fachdisziplinen (Hämatologen/Onkologen vs. Gynäkologen) kein Unterschied in Bezug auf die Leitlinientreue festzustellen.
 
 
Neutropenieprophylaxe bei dosisdichten Chemotherapien essentiell
 
In der onkologischen Therapie spielen dosisdichte Konzepte – also eine Verabreichung der Chemotherapie über einen verkürzten Zeitraum – eine immer wichtigere Rolle. Als unterstützende Maßnahme bei dosisdichten Schemata sei die supportive Gabe von G-CSF obligat, denn nur so könnten Komplikationen vermieden und die Dosisintensität eingehalten werden, so Link. Insbesondere beim Mammakarzinom bestehe in der adjuvanten Chemotherapie ein Trend hin zu dosisdichten Schemata, die nur unter Einsatz von G-CSF durchgeführt werden können. Beim SACBS 2017 wurden die Ergebnisse einer großen Metaanalyse präsentiert, in die Daten aus allen 25 Studien mit dosisdichter und dosissequenzieller adjuvanter Chemotherapie beim Mammakarzinom eingeflossen sind. Für dosisdichte Therapien zeigte sich im Vergleich zu konventionellen Therapien eine Minderung der Rezidivrate um mehr als 3% (32,0% vs. 28,4%) und eine Verringerung der Mortalitätsrate um 2,7 Prozentpunkte im 10-Jahres-Zeitraum. Der Vorteil zugunsten der dosisdichten Verabreichung zeigte sich im Vergleich gleicher wie auch unterschiedlicher Chemotherapieregime. (36) Aufgrund dieser Daten sei anzunehmen, dass die dosisdichte Therapie sich als Standard entwickeln wird. Einer aktuellen Datenanalyse zufolge, die beim ASH 2017 präsentiert wurde, können dosisdichte Therapien in Verbindung mit G-CSFProphylaxe auch bei anderen soliden Tumoren und malignen Lymphome zu einem relevanten Überlebensvorteil führen. (37)
 
 
Effektivere Prävention der FN mit Pegfilgrastim 
 
Zur Neutropenieprophylaxe stehen kurz wirksames, täglich zu gebendes G-CSF und lang wirksames pegyliertes G-CSF (z.B. Pegfilgrastim/ Neulasta®) zur Verfügung, das einmal am Ende der Chemotherapie verabreicht wird. Aus ärztlicher Sicht sei die pegylierte Form zu befürworten, sagte Link. Diese sei nicht nur patientenfreundlicher in der Anwendung, sondern hätte darüber hinaus in klinischen Studien überzeugt: Dort zeigte sich mit Pegfilgrastim eine effektivere Reduktion der febrilen Neutropenie als mit klassischem Filgrastim. (38) Studien hätten außerdem gezeigt, dass der günstigste Zeitpunkt für die Verabreichung der Tag nach der Chemotherapie ist. 
 
 
 

Literaturverweise

1. O‘Brien et al., ASH 2016, Oral Presentation, Abstract #233
2. Wendtner C et al., Oncopedia 2017, https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronischelymphatische–leukaemie–cll/@@view/html/index.html, abgerufen 05. Februar 2018
3. Seymour JF et al., ASH 2017, LBA-2
4. Hillmen P et al., ASH 2017, Abstract #428
5. Jain N et al., ASH 2017, Abstract #495
6. Flinn JW et al., ASH 2017, Abstract #430
7. Jain N et al., ASH 2017, Abstract 429
8. Bower H et al., J Clin Oncol 2016:34(24):2851-2857
9. Saglio et al. Blood 2011:118(21):208-209 (Abstract #452)
10. Larson RA et al. Blood 2014, Abstract #4541
11. Saglio et al. Blood 2013, Abstract #92
12. Hochhaus A et al. Leukemia 2016;30(5):1044-54
13. Saglio G et al, Blood 2013, Abstract #921
14. Etienne G et al. J Clin Oncol 2017;35(3):298-305
15. Saglio G et al, ASH 2017, Abstract #1598
16. Pfirrmann M et al, ASH 2017, Abstract #1601
17. Cortes J et al. ASH 2017, Abstract #2897
18. Cortes J et al. ASH 2017, Abstract #2894
19. Connors JM et al. N Engl J Med 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708984
20. GHSG 2008-2018, https://www.ghsg.org/aktuelle–studien/articles/hd21–details;abgerufen 05. Februar 2018
21. Sehn LH et al., ASH 2017, Abstract #2821
22. Neelapu SS et al., ASH 2017, Abstract #578
23. Schuster SJ et al., N Engl J Med 2017; 377:2545-2554
24. Rule S et al. ASH 2017, Abstract #151
25. Wang M et al, ASH 2017, Abstract #155
26. Salles GA et al., ASH 2017, Abstract #486
27. Rummel MJ et al., ASH 2017, Abstract #483
28. Mateos MV et al., ASH 2017, LBA-4
29. Trudel S et al., ASH 2017, Abstract #741
30. S3-Leitlinie Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen.  (2016). http://leitlinienprogrammonkologie.de/Supportive–Therapie.95.0.html; abgerufen 05. Februar 2018
31. Smith T J et al. J Clin Oncol 2015; 33: 3199-3212, doi:10.1200/JCO.2015.62.3488
32. Aapro MS et al: Eur J Cancer 2011; 47:8-32
33. Klastersky J et al. Ann Oncol (2016);27, v111-v118, doi:10.1093/annonc/mdw325.
34. Crawford, J. Myeloid Growth Factors (2017) http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/myeloid_growth.pdf, abgerufen 05. Februar 2018 
35. Link H et al. Support Care Cancer 2016;24:367-76
36. Gray R et al. SABCS 2017, Abstract #GS 1-01, Oral Presentation
37. Lyman G et al. ASH 2017, Abstract #3424
38. Aapro M et al. Support Cancer Care 2017;25:3295-3304

Autorin: Andrea Schäffer, Holzkirchen

Quelle: 40. Münchener Fachpresse-Workshop der POMME-med mit Highlights vom ASH 2017 und SABCS 2017 am 18. Januar 2018 in München; Gemeinsame Sponsoren: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Amgen GmbH, Celgene GmbH, Mundipharma Deutschland GmbH & Co. KG, Novartis Pharma GmbH (tB)