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Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH)

Frühere Diagnose und Kombinationstherapie gefordert

München (14. März 2019) – Obwohl der Verlauf der lebensbedrohlichen PAH mittlerweile medikamentös positiv beeinflussbar ist, wird die Erkrankung oft immer noch zu spät entdeckt. Dies geht mit einem Verlust an Lebenszeit und -qualität einher. „Mit dem heute möglichen Therapiemanagement könnte die Morbidität und Mortalität der PAH noch niedriger liegen“, so Prof. Dr. med. Marius M. Hoeper, MHH, Hannover anlässlich des Symposiums von Actelion beim 60. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) in München. Weiterhin gelte es die Diagnose einer PAH so früh wie möglich zu stellen und bei Anfangssymptomen wie Dyspnoe und rascher Erschöpfbarkeit noch genauer hinzuschauen, wie Prof. Dr. med. Hanno Leuchte, Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität München betonte. „Risikopatienten wie z.B. Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) sollten ein regelmäßiges Screening erhalten, um eine assoziierte PAH frühzeitig zu detektieren und zu behandeln“, erläuterte PD Dr. med. Tobias Lange, Universitätsklinikum Regensburg. Experten sind sich einig, dass eine raschere Diagnose, die regelmäßige Risikoeinstratifizierung [1,2] der Patienten hinsichtlich der zu erwartenden 1-Jahres-Mortalität und der frühzeitige und konsequente Einsatz der verfügbaren Therapieoptionen Standard des PAH-Managements werden müssen, um das Outcome weiter zu verbessern. Dies schließt die Kombination von zwei oder drei Wirkstoffklassen, wie sie in den Leitlinien [2] empfohlen wird, mit ein. Infrage kommen hierfür z.B. Phosphodiesterase(PDE)5-Hemmer, Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase, duale orale Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) wie Macitentan und der orale Prostacyclin-Rezeptor-Agonist Selexipag.

Vom Auftreten der ersten Symptome bis zur Diagnose einer PAH vergehen auch heute im Mittel fast drei Jahre [3] und die Mehrheit der Patienten ist bei Diagnosestellung in der WHO-Funktionsklasse III oder IV. Daten aus dem US-amerikanischen Patienten-Register [4] zeigen, dass Komorbiditäten die PAH-Diagnose verzögern. „Da heute immer mehr ältere Patienten mit Komorbiditäten in der Praxis vorstellig werden, gilt es insbesondere bei diesen an PAH zu denken. Gerade bei diesen Patienten sollte man sich nicht mit einer häufig geläufigeren Diagnose zufriedengeben. Risikopatienten oder solche mit sehr suggestiven, nicht invasiven Befunden sollten zur schnellen Abklärung per Fast-Track in einem Lungenhochdruck-Zentrum eine vollständige P(A)H-Diagnostik erhalten“, so Leuchte.

Diagnosezeiträume verkürzen – SSc-Patienten jährlich auf PAH screenen

Zur Hochrisikogruppe in Hinblick auf die Entstehung einer PAH gehören Patienten mit der Bindegewebserkrankung systemische Sklerose (SSc, Sklerodermie). Die Analyse von Daten des US-amerikanischen SSc-PAH-Registers (PHAROS) ergab, dass bei SSc-Patienten PAH für über die Hälfte (52 %) der Todesfälle verantwortlich ist. Eine PAH entwickeln 8-12 % der SSc-Patienten [5]. „Dabei wirkt sich die PAH generell prognoselimitierend auf eine bestehende SSc aus. Zudem weist die mit SSc assoziierte PAH eine deutlich schlechtere Prognose auf als die idiopathische Form“, betonte PD Dr. med. Tobias Lange, Universitätsklinikum Regensburg. Im Mittel sterben Patienten mit SSc-PAH vier Jahre nach der Diagnose und die mediane 3-Jahres-Überlebensrate von SSc-Patienten mit PAH beträgt laut der französischen ItinérAIR-Sclérodermie Studie 56 % gegenüber 94 % bei SSc-Patienten ohne PAH [6]. Doch obwohl PAH die Lebenszeit und -qualität der Betroffenen limitiert und die Prognose medikamentös verbessert werden kann, wird eine SSc-PAH oftmals lange nicht diagnostiziert bzw. -therapiert [7,8]. Experten fordern, ein jährliches PAH-Screening aller SSc-Patienten: Dazu gehört eine Echokardiografie, Messung der Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) und Bestimmung des Plasmaspiegels von BNP/NT-proBNP (Brain Natriuretic Peptide/N‑terminales pro Brain Natriuretic Peptide) [2]. Die Umsetzung dieser Empfehlungen ist in der täglichen Praxis noch kein Standard, was dringend geändert werden müsse, wie Experten betonen.

Gemäß individueller Risikostratifizierung behandeln – Prognose verbessern

Mit der Risikostratifizierung gemäß Leitlinien [2] steht heute ein hilfreiches Instrument zur Prognoseeinschätzung und Therapieplanung bereit. Dabei werden Patienten entweder dem Niedrigrisiko-, dem Intermediär- oder dem Hochrisikobereich hinsichtlich der zu erwartenden 1-Jahres-Mortalität zugeordnet [2]. Rationale hierfür ist die Korrelation zwischen Mortalität und PAH-assoziierter Morbidität: Letztere hat sich gemäß einer Post-hoc-Analyse von Studiendaten [9] als verlässlicher Mortalitätsprädiktor erwiesen. Eine aktuelle Analyse des europäischen COMPERA-Registers [10] ergab, dass die Mortalitätsrate im Niedrigrisikobereich mit (2,8 %, n = 196) signifikant geringer ist als im Intermediär- (9,9 %, n = 1116) bzw. Hochrisikobereich (21,2 %, n = 276). „Wir können die Erkrankungsprogression verzögern und die Lebensqualität der Patienten verbessern, wenn wir das Therapieziel erreichen, die Patienten in den Niedrigrisikobereich zu bringen und dort zu halten“, stimmten Hoeper und Prof. Dr. med. Ralf Ewert, Universitätsklinikum Greifswald überein. Dazu sollte die leitliniengemäße Kombination der verfügbaren Medikamente [2] im Behandlungsalltag forciert werden.

Frühe Kombinationstherapie – sequenziell oder initial?

Nicht nur als First-line-Medikament zur Monotherapie, sondern auch für die sequenzielle Kombinationstherapie hat sich der orale duale ERA Macitentan (Opsumit®) als geeignet erwiesen [2]. Der ERA kann das Langzeit-Outcome signifikant verbessern: Bei Patienten, die bereits stabil auf eine spezifische Therapie mit einem PDE5-Hemmer eingestellt sind, reduziert Macitentan das relative Risiko für den Eintritt des primären kombinierten Endpunktes Morbidität/Mortalität um 38 % (p < 0,009) gegenüber Placebo*. Erste positive Ergebnisse der noch laufenden OPTIMA-Studie [11] deuten darauf hin, dass der ERA künftig auch eine Option für die initiale Kombinationstherapie sein kann. In der Studie wird die Wirksamkeit und Sicherheit der initialen Kombinationstherapie mit Tadalafil und Macitentan bei neu diagnostizierten PAH-Patienten untersucht. Bei den 16 Patienten mit bereits abgeschlossener 16-wöchiger Studienphase verbesserten sich WHO-Funktionsklasse und kardiopulmonale Hämodynamik signifikant: Der pulmonal vaskuläre Widerstand, der mittlere pulmonal-arterielle Druck und der NT-proBNP-Spiegel wurden reduziert, der kardiale Index und die 6-Minuten-Gehstrecke verbesserten sich.

Patienten können von oraler Triple-Kombination profitieren

Erreichen PAH-Patienten trotz dualer Kombinationstherapie nicht die Niedrigrisikoklasse, ist entsprechend der aktuellen Therapieempfehlungen eine Ausweitung der Behandlung angezeigt [2,12]. Befindet sich der Patient weiterhin im Intermediären Risikobereich, wird Selexipag (Uptravi®) als Triple-Kombinationspartner in den Leitlinien mit Evidenzgrad IB empfohlen [2,12]. Der selektive Prostacyclin-Rezeptor-Agonist erlaubt erstmals eine orale Triple-Kombination und sollte bereits ab dem ersten Anzeichen von intermediärem Risiko in Betracht gezogen werden. Selexipag reduzierte das Morbiditäts-/Mortalitätsrisiko in der Zulassungsstudie deutlich um 40 % (p < 0,0001) gegenüber Placebo*, wobei 80 % der Patienten bereits auf eine PAH-Medikation eingestellt waren [13]. Eine aktuelle Subgruppen-Analyse von Patienten mit niedrigen, mittleren oder hohen Baseline-BNP/NT-proBNP-Werten zeigt, dass das Risiko eines Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses umso größer ist, je höher der Baseline-BNP/NT-proBNP-Wert liegt [14]. Während des Untersuchungszeitraums sank dieses Risiko unter Selexipag in den drei Subgruppen um insgesamt durchschnittlich 24 % im Vergleich zu Placebo (p<0.0001). Dabei profitierten Patienten, die geringe bis mittlere Baseline-BNP/NT-proBNP-Werte aufwiesen, mit einer Reduktion um 41 % respektive 57 % am stärksten.

Anmerkung

* Bei gemeinsamer Betrachtung beider Endpunktkriterien. Das Ergebnis für Mortalität war nicht signifikant, die Studie war hierauf auch nicht ausgelegt.

Literatur

[1]        Rosenkranz S et al. Dtsch Med Wochenschr 2016; 141: 1778–1782
[2]        Galiè N et al. Eur Heart J 2016; 37(1):67-119
[3]        Badesch DB et al. Chest 2010, 137:376-387
[4]        REVEAL (Registry to Evaluate Early and Long-term PAH Disease Management)
[5]        Kolstad K D et al. Chest. 2018 Oct;154(4):862-871
[6]        Hachulla E et al. Rheumatology (Oxford) 2009;48:304–8.
[7]        Moinzadeh P et al. J Rheumatol. 2016 Jan;43(1):66-74. doi: 10.3899/jrheum.150382
[8]        Coghlan JG, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:1340-1349
[9]        McLaughlin V et al. J Am Coll Cardiol 2018;71:752-63
[10]      Hoeper MM et al. Eur Respir J 2017; 50(2):1700740
[11]      Sitbon O et al. Am J Respir Crit Care Med 2017;195: Poster A2297
[12]      Hoeper MM et al. Int J Cardiol. 2018;272S:37-45
[13]      Sitbon O et al. N Engl J Med 2015 373:2522-2533
[14]      Chin KM et al. Am J Resp Crit Care Med 2018;197:A7585

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Informationen zu PAH und SSc im Internet

• PAH-Fortbildung für Ärzte unter: www.pah-akademie.de

Webseiten für Patienten, deren Angehörige und interessierte Laien

• Informationen über PAH unter www.lungenhochdruck-infocenter.de
• http://www.pahuman.de/, www.pahev.de
• Webseite zu Sklerodermie: www.leben-mit-sklerodermie.de

Über PAH

Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch einen erhöhten Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Die Symptome der PAH sind unspezifisch und reichen von leichter Atemnot und Müdigkeit beim Verrichten normaler täglicher Aktivitäten bis hin zu Rechtsherzversagen und schwerwiegender Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit und schließlich einer verkürzten Lebensdauer. PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH). Zu dieser Untergruppe gehören die idiopathische PAH, die erblich bedingte PAH und PAH infolge Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborener Herzkrankheit.

In den letzten zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte in Bezug auf das Verständnis der Pathophysiologie der PAH gemacht, die mit der Entwicklung von Behandlungsrichtlinien und neuen Therapien einhergingen. Zu den Arzneimitteln, die auf die drei an die Pathogenese der PAH beteiligten Signalwege ausgerichtet sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA), Prostacyclin-Analoga, IP (Prostacyclin)-Rezeptor-Agonisten, Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und lösliche Guanylatcyclaseinhibitoren. Dank verfügbarer PAH-Therapeutika hat sich die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen Verbesserung der Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten Krankheitsprogression heute verändert. Das verbesserte Verständnis der Krankheit und evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus randomisierten klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige therapeutische Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine Kombinationstherapie nahe.

Über SSc (systemische Sklerose)

Die chronische Autoimmunerkrankung SSc manifestiert sich durch ausgedehnte Bindegewebsverhärtungen in der Haut, in den inneren Organen, wie z.B. im Gastrointestinaltrakt, in den Nieren, im Herzen und in der Lunge. Hinzu kommt eine progressive Vaskulopathie. Die zu Grunde liegenden Pathomechanismen umfassen Gefäßschädigungen, Entzündungen und eine fortschreitende Fibrose, die zu mikrovaskulären Verschlüssen führen. Die Betroffenen werden häufig sowohl in ihrer Lebenserwartung als auch in ihrer Lebensführung massiv eingeschränkt. Denn charakteristisch für die Erkrankung ist das Auftreten zahlreicher und oftmals schwerwiegender Komplikationen an der Haut, den Extremitäten und an lebenswichtigen inneren Organen. Schmerzen, Funktionseinschränkungen bzw. -versagen und Behinderungen sind die Folgen.

Über Opsumit® (Macitentan)

Opsumit® (Macitentan) ist ein oraler Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der in einem zielgerichteten Entdeckungsprozess in den Labors von Actelion entwickelt wurde. In den USA ist Opsumit® für die Behandlung von PAH der WHO-Gruppe I zur Verzögerung der Krankheitsprogression zugelassen. Zur Krankheitsprogression zählen: Tod, Beginn einer Behandlung mit intravenös (IV) oder subkutan verabreichten Prostanoiden, Verschlechterung der klinischen Befunde der PAH (Verminderung der Wegstrecke beim 6-Minuten-Gehtest, Verschlechterung der Symptome der PAH sowie Notwendigkeit zusätzlicher Therapie der PAH). Im Zusammenhang mit Opsumit® waren zudem weniger Hospitalisierungen infolge PAH erforderlich.

Die Wirksamkeit wurde in einer Langzeitstudie mit PAH-Patienten erhoben, bei denen vorwiegend Symptome der WHO-Funktionsklassen II bis III auftraten und die durchschnittlich zwei Jahre lang behandelt wurden. Die Patienten erhielten entweder Opsumit® als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterase-5-Inhibitoren oder inhalativen Prostanoiden. Die Patienten waren entweder an idiopathischer oder erblich bedingter PAH (57 %), PAH infolge von Bindegewebserkrankungen (31 %) oder PAH in Verbindung mit einem korrigierten angeborenen Herzfehler (8 %) erkrankt.

In Europa ist Opsumit® als Mono- oder Kombinationstherapie für die langfristige Behandlung von PAH bei erwachsenen Patienten mit WHO-Funktionsklasse (FC) II bis III indiziert. Die Wirksamkeit wurde in einer Population von Patienten mit idiopathischer und erblich bedingter PAH, PAH infolge von Bindegewebserkrankungen sowie PAH in Verbindung mit einem korrigierten angeborenen Herzfehler aufgezeigt. Es besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit dafür, dass Opsumit® schwere Geburtsschäden hervorruft. Es ist für die Anwendung in der Schwangerschaft kontraindiziert. In den USA wird Opsumit® im Rahmen einer Risikomanagementstrategie (Risk Evaluation und Mitigation Strategy) vertrieben.

Über Selexipag (Uptravi®)

Selexipag wurde ursprünglich von Nippon Shinyaku entdeckt und synthetisiert und ist ein Prostacyclin-IP-Rezeptor-Agonist. Es gehört nicht zu den Prostanoiden, von denen es sich chemisch und strukturell klar unterscheidet. Selexipag und sein aktiver Metabolit besitzen eine hohe Affinität und Selektivität für den IP-Rezeptor im Vergleich zu anderen Prostanoid-Rezeptoren. Die Stimulation des IP-Rezeptors durch Selexipag und seinen aktiven Metaboliten führt zur Vasodilatation sowie zur Hemmung von Zellproliferation. Selexipag verhindert im Rattenmodell der PAH ein kardiales und pulmonales Remodelling und führt zu einer proportionalen Abnahme des pulmonalen und peripheren Drucks. Wissenschaftliche Daten zeigen, dass Selexipag in vitro im Rattenmodell weder eine Desensibilisierung des IP-Rezeptors noch eine Tachyphylaxie bewirkt.

Über den Prostacyclin-Signalweg

Bei bestimmten Erkrankungen ist die Produktion von Prostacyclin durch das Endothel beeinträchtigt, was dazu führt, dass zum Beispiel die schädlichen Effekte von im Übermaß ausgeschüttetem Endothelin oder Thromboxan dominieren. Der Prostacyclin-Signalweg ist einer der drei am besten charakterisierten Signalwege in der Pathophysiologie und Therapie der PAH. Prostacyclin ist ein Prostanoid, das als Signalmolekül im menschlichen Körper fungiert. Wie andere vasoaktive Substanzen wird Prostacyclin von den Endothelzellen produziert. Es wirkt gefäßerweiternd, antproliferativ, entzündungshemmend und unterbindet die Blutplättchen-Aggregation.

INFORMATIONEN ZU ACTELION

Im Juni 2017 wurde Actelion von Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson übernommen. Die führenden, auf dem Markt erhältlichen, differenzierten Medikamente sowie die vielversprechenden Wirkstoffe in den letzten Entwicklungsstadien von Actelion stellen eine Erweiterung und Stärkung des Portfolios von Janssen dar. Janssen fügte den Lungenhochdruck als Therapieschwerpunkt hinzu, um die Führungsposition beizubehalten, die Actelion sich in diesem wichtigen Krankheitsbereich erarbeitet hat.

INFORMATIONEN ZU JANSSEN PHARMACEUTICAL COMPANIES OF JOHNSON & JOHNSON

Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson arbeitet daran, eine Welt ohne Krankheiten zu schaffen. Es inspiriert uns, Leben zu verändern, indem wir neue und bessere Wege finden, Krankheiten zu vermeiden, aufzuhalten, zu behandeln und zu heilen. Wir bringen die besten Köpfe zusammen und verfolgen die vielversprechendsten wissenschaftlichen Ansätze. Wir sind Janssen. Wir arbeiten mit der Welt der Medizin und allen daran Beteiligten zusammen.

• Detaillierte Informationen finden Sie unter www.janssen.com.

Quelle: Actelion, 14.03.2019 (tB).