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SHARP ‑ Ergebnisse der Phase‑III Zulassungsstudie mit Sorafenib beim Leberzellkarzinom

Von Prof. Dr. med. Tim Greten

Frankfurt am Main (22. Juni 2007) – Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die dritthäufigste Krebstodesursache in Deutschland, wobei die Mehrzahl der Patienten bereits innerhalb des ersten Jahres nach der Diagnosestellung verstirbt. Eine Standardtherapie, die die Überlebenszeit der Patienten verlängert, ist bislang nicht bekannt. Allerdings gibt es Hinweise darauf, dass beim HCC die Raf‑Kinase überexprimiert und aktiviert ist, was eine klinische Wirksamkeit von Substanzen wie Sorafenib, das den RAF/MEK/ERKSignalweg hemmt, erwarten lässt.

Der Multikinase‑Inhibitor, der RAF, VEGF und andere Kinasen hemmt, im Xenograftmodell die Apoptose im HCC induziert, und sowohl auf die Tumorzellproliferation als auch auf die Angiogenese Einfluss nimmt, hat bereits beim Nierenzellkarzinom seine guten Antitumoreffekte in Studien dokumentiert und ist in dieser Indikation in Deutschland bereits seit knapp einem Jahr zugelassen.

Signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens

Neuere Daten belegen darüber hinaus die klinische Wirksamkeit beim Leberzellkarzinom, die sich nun in einer multizentrischen Phase‑III‑Studie bestätigt hat. In der so genannten SHARP‑Studie (Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol) wurden 602 Patienten mit fortgeschrittenem HCC, gutem Allgemeinzustand (ECOG 0‑2) und Child‑Pugh Klasse A ohne vorherige systemische Therapie doppelblind randomisiert mit 400 mg Sorafenib zweimal täglich (n=299) oder Placebo (n=303) behandelt. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 65 respektive 66 Jahren, in beiden Gruppen waren 87 Prozent der Patienten Männer, 88 Prozent stammten aus Europa und davon 25 Prozent aus Deutschland. Bei 19 Prozent der Patienten in der Sorafenib‑ und bei 21 Prozent in der Placebogruppe war eine Leberresektion durchgeführt worden, 39 bzw. 41 Prozent hatten eine lokale Behandlung erfahren.

Primäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben sowie die Zeit bis zum symptomatischen Progress, sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur Tumorprogression sowie die Rate der Krankheitskontrolle.

Die zweite Zwischenanalyse der SHARP‑Studie erfolgte, nachdem 321 Todesfälle registriert worden waren. Der Unterschied war statistisch signifikant, wobei sich unter dem Multikinasehemmer eine Verbesserung des Überlebens um 44 Prozent ergab (p=0,0006).

Die mittlere Überlebenszeit wurde durch Sorafenib bei den HCC‑Patienten von 7,9 auf 10,7 Monate verlängert.

Längeres progressionsfreies Intervall

Während die Zeit bis zum symptomatischen Tumorprogress nicht signifikant verlängert wurde, zeigte sich bei der durch unabhängige Reviewer beurteilten Zeit bis zur allgemeinen Tumorprogression ebenfalls ein statistisch hochsignifikanter Vorteil (p=0,000007) zugunsten von Sorafenib.

Auch hinsichtlich der Tumorkontrolle erwies sich der Multikinasehemmer dem Placebo als eindeutig überlegen: Eine Krankheitsstabilisierung wurde nach vier Monaten bei 62 Prozent der Patienten mit Sorafenib aber nur bei 42 Prozent mit Placebo erreicht.

Der Wirkstoff wurde im Allgemeinen gut vertragen, die Rate schwerer Nebenwirkungen war derjenigen in der Placebogruppe vergleichbar, wobei bei den Grad 3 / 4 Reaktionen vor allem Diarrhoen sowie Hand‑Fuß‑Hautreaktionen auftraten.

Sorafenib ‑ Bald Standardtherapie beim HCC?

Die Daten der SHARP‑Studie sind von hoher klinischer Relevanz, da es bislang beim fortgeschrittenen Leberzellkarzinom keine effektive Behandlungsmöglichkeit neben dem „best supportive care" gibt. Mit Sorafenib verfügen wir nun bald erstmals über eine Therapieoption, die das Leben der Patienten eindeutig verlängert und das bei guter Verträglichkeit und akzeptablen Nebenwirkungen. Sorafenib könnte deshalb meines Erachtens bald die Standardtherapie beim fortgeschrittenen Leberzellkarzinom werden.

Autor
Prof. Dr. med. Tim Greten
Kliniken der Medizinischen Hochschule Hannover
Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Carl‑Neuberg‑Straße 1
30625 Hannover

Quelle: Presse-Konferenz der Firma Bayer HealthCare zum Thema „Innovativer Therapieansatz zur Lebensverlängerung beim Leberzellkarzinom“ am 22. Juni 2007 in Frankfurt am Main.