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ASCO 2013

Antikörper GA101 und MabThera verbessern progressionsfreie Überlebenszeit von CLL-Patienten

Grenzach-Wyhlen (12. Juni 2013) – Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago wurden erstmals die vielversprechenden Resultate der Phase-III-Studie CLL11 präsentiert. Der neue, im Glycoengineering-Verfahren hergestellte monoklonale Typ-II-Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab (GA101) wurde in der Erstlinientherapie bei komorbiden Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie (CLL) untersucht, der häufigsten Leukämie bei Erwachsenen in der westlichen Welt [1]. Durch die Behandlung mit GA101 in Kombination mit Chlorambucil gelang es, die progressionsfreie Überlebens-zeit im Vergleich zu Chlorambucil alleine mit 23 Monaten versus 10,9 Monaten mehr als zu verdoppeln. Aufgrund dieser Daten stufte die US-amerikanische Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) GA101 als Therapiedurchbruch („Breakthrough Therapy Designation“) ein.

Die Phase-III-Studie CLL11, die in Zusammenarbeit mit der Deutschen CLL-Studien-gruppe (DCLLSG) durchgeführt wird, ist die bislang größte Studie, die prüft, ob ältere Patienten mit unbehandelter CLL und Komorbiditäten von modernen Chemoimmun-therapie-Regimes profitieren können. In der dreiarmigen Studie erhielt ein Teil der Patienten das Chemotherapeutikum Chlorambucil alleine, bei den übrigen wurde es entweder mit den Anti-CD20-Antikörpern MabThera® (Rituximab) oder GA101 kombiniert. GA101 zeigte in Kombination mit Chlorambucil eine signifikante 86-prozentige Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression, Rückfall oder Tod. Auf der Basis dieser ersten positiven Studienergebnisse wurde die Zulassung von GA101 bei der European Medicines Agency (EMA) und bei der FDA beantragt. In einer ersten Bewertung spricht die FDA von einem Durchbruch in der Therapie der Erkrankung („Breakthrough Therapy Designation“).

„Mit GA101 haben wir einen weiteren effektiven Antikörper für die Therapie von CLL-Patienten zur Verfügung, der sich wegen der beeindruckenden Remissionsqualität und MRD-Ergebnisse überlegen erweisen wird. Um einen direkten Vergleich zwischen den beiden Anti-CD20-Antiköpern ziehen zu können, müssen wir jedoch noch die Stage-II-Analyse der Studie abwarten“, so Prof. Michael Hallek, Köln, Leiter der DCLLSG.

Studiendesign CLL11-Studie

Für Patienten mit unbehandelter CLL und Komorbiditäten war bislang die Behandlung mit dem Zytostatikum Chlorambucil Standard. In einer britischen Phase-II-Studie hatte sich die Zugabe von MabThera® zu Chlorambucil als eine wirksame und gut verträgliche Alternative erwiesen [2]. Bei der multizentrischen, dreiarmigen Phase-III-Studie CLL11 wurden nun 781 zuvor unbehandelte CLL-Patienten mit Begleiterkrankungen eingeschlossen. Ein Fünftel der Patienten erhielt Chlorambucil alleine (0,5 mg/kg Körpergewicht an den Tagen 1 und 15 eines vierwöchigen Zyklus), die übrigen bekamen je zur Hälfte zusätzlich entweder MabThera® (jeweils an Tag 1 jedes Zyklus, 375 mg/m2 im ersten, 500 mg/m2 in den übrigen Zyklen) oder GA101 (1.000 mg an den Tagen 1, 8 und 15 des ersten Zyklus und an Tag 1 aller weiteren Zyklen). Alle Patienten sollten bis zu sechs Zyklen der jeweiligen Behandlung erhalten. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), sekundäre Endpunkte waren u. a. die Gesamtansprechraten und das Sicherheitsprofil. In die aktuelle Analyse wurden 589 Patienten einbezogen (median 73 Jahre).

Progressionsfreies Überleben durch GA101 mehr als verdoppelt

Dr. Valentin Goede, Leiter der klinischen Prüfung, Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln, stellte in Chicago die Vergleiche zwischen der Chlorambucil-Monotherapie mit den beiden Antikörper-Armen vor: GA101 in Kombination mit Chlorambucil reduzierte im Vergleich zu Chlorambucil alleine das Risiko für Krankheitsprogression, Rückfall oder Tod signifikant um 86 % (Hazard Ratio 0,14; p < 0,0001). Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit wurde im GA101-Arm von 10,9 auf 23 Monate mehr als verdoppelt. Die Gesamtansprechrate stieg mit dem neuen Antikörper von 30,2 % auf 75,5 %. Während unter Chlorambucil alleine überhaupt keine Komplettremissionen auftraten, waren unter der Kombination mit GA101 bei 22,2 % der Patienten keine Krankheitszeichen mehr zu beobachten.

Mit der Kombination aus MabThera® und Chlorambucil wurde das Risiko für Progression oder Tod im Vergleich zu Chlorambucil alleine um 68 % (Hazard Ratio 0,32; p < 0,0001) reduziert. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit wurde unter MabThera® plus Chlorambucil von 10,8 auf 15,7 Monate verlängert, die Ansprechrate von 30,0 % auf 65,9 % erhöht, bei 8,3 % kompletten Remissionen.

Für einen statistisch aussagefähigen Vergleich zwischen den beiden Antikörper-Armen liegen derzeit noch nicht ausreichend viele Ereignisse vor. In der Stage 2-Analyse, für die längere Nachbeobachtungszeiten notwendig sind, wird ein direkter Vergleich zwischen GA101 und MabThera® durchgeführt werden.

Gute Verträglichkeit

Weder für GA101 noch für MabThera® wurden neue, bisher nicht bekannte Neben-wirkungen beobachtet. Die häufigsten Grad 3-/4-Nebenwirkungen waren Neutropenien sowie infusionsbedingte Reaktionen. Letztere traten unter GA101 bei 21 % der Patienten auf, allerdings ausschließlich bei der ersten Infusion; unter MabThera® kam es in 4 % der Fälle zu solchen Reaktionen. Neutropenien vom Grad 3 oder 4 wurden im Chlorambucil-Arm bei 15 % der Patienten beobachtet, unter MabThera® bei 25 % und unter GA101 bei 34 %. Grad 3-/4-Infektionen hingegen, eine mögliche Folge der Neutropenie, waren unter den Antikörpern seltener zu beobachten: Sie traten bei 8 % der Patienten unter MabThera® und bei 6 % unter GA101, hingegen bei 11 % unter Chlorambucil alleine auf.

Über GA101

Mit GA101 wurde erstmals ein monoklonaler Typ-II-Anti-CD20-Antikörper im Glycoengineering-Verfahren hergestellt, um die Wechselwirkung zwischen dem Antikörper und körpereigenen Immunzellen zu verbessern. Hierfür wurden am Antikörpergerüst spezifische Zuckermoleküle mittels GlycoMAb-Technologie verändert, was dazu führt, dass das Molekül besser an Effektorzellen bindet und das Immunsystem effektiv stimuliert, die Krebszellen zu bekämpfen. GA101 wirkt als neuer Typ-II-Anti-CD20-Antikörper darüber hinaus, indem es an die CD20-Moleküle auf der Zelloberfläche bindet und die Krebszellen direkt abtötet.

Quellen

1. Goede V et al., J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl): Abstract 7004
2. Hillmen P et al., Blood 2010; 116(21): 307 (ASH 2010, Abstract 697)

Über Roche

Roche mit Hauptsitz in Basel, Schweiz, ein führendes, forschungsorientiertes Unternehmen, ist spezialisiert auf die beiden Geschäftsbereiche Pharma und Diagnostics. Als weltweit größtes Biotech-Unternehmen entwickelt Roche klinisch differenzierte Medikamente für die Onkologie, Infektionskrankheiten, Entzündungs- und Stoffwechselkrankheiten sowie neurologische Erkrankungen. Roche ist führend im Diabetesmanagement und auch der weltweit bedeutendste Anbieter von In-vitro-Diagnostik und gewebebasierten Krebstests. Medikamente und Diagnostika, welche die Gesundheit, die Lebensqualität und die Überlebenschancen von Patienten entscheidend verbessern, sind das strategische Ziel der personalisierten Medizin von Roche. 2012 beschäftigte Roche weltweit über 82.000 Mitarbeitende und investierte mehr als 8 Milliarden Franken in die Forschung und Entwicklung. Der Konzern erzielte einen Umsatz von 45,5 Milliarden Franken. Genentech in den USA gehört vollständig zur Roche-Gruppe. Roche ist Mehrheitsaktionär von Chugai Pharmaceutical, Japan.

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Roche Pharma AG, Deutschland

Die Roche Pharma AG in Grenzach-Wyhlen beschäftigt über 1.200 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter. Von hier aus werden alle zulassungsrelevanten Studien für Deutschland koordiniert. Darüber hinaus werden auch Studien für bereits auf dem Markt befindliche Produkte durchgeführt. Von Grenzach-Wyhlen aus erfolgen zudem zentrale Elemente der technischen Qualitätssicherung für den gesamten europäischen Raum. Außerdem ist die Roche Pharma AG für das Marketing und den Vertrieb verschreibungspflichtiger Arzneimittel auf dem gesamten deutschen Markt zuständig.

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Quelle: Roche Pharma, 12.06.2013 (tB).