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Daten der Phase-III-Studie zu Mimpara® bei sekundärem Hyperparathyreoidismus (sHPT) und chronischer Niereninsuffizienz (CKD)

EVOLVE™

München (9. November 2012) – Amgen gab am 3.11.2012 die Ergebnisse der Phase-III-Studie EVOLVE™ (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) bekannt, die die Behandlung mit Mimpara® (Cinacalcet) zur Senkung des Mortalitätsrisikos und kardiovaskulärer (KV) Ereignisse bei 3.883 dialysepflichtigen Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus (sHPT) und chronischer Niereninsuffizienz (CKD) untersuchte. Primärer Endpunkt der Studie war die Zeit bis zum Erreichen des kombinierten Endpunkts, das sich aus der Gesamtsterblichkeit oder dem ersten nicht tödlichen kardiovaskulären Ereignis (Myokardinfarkt, Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder peripheres vaskuläres Ereignis) zusammensetzte. Obwohl bei Patienten in der Mimpara®-Gruppe eine Senkung um 7 % hinsichtlich des primären Endpunktes (Hazard Ratio 0,93, 95 % CI: 0,85 bis 1,02, p = 0,112) beobachtet wurde, erreichten die Ergebnisse keine statistische Signifikanz und die Studie erreichte den primären Endpunkt in der Intention-to-treat-Analyse nicht. Diese Ergebnisse wurden am 03.11.2012 im New England Journal of Medicine veröffentlicht und zeitgleich bei der American Society of Nephrology’s Kidney Week (Abstract Nr. 6450) vorgestellt.

Die Patientencharakteristika der Mimpara®- und Placebo-Gruppe erwiesen sich zu Studienbeginn insgesamt als auswogen. Eine Ausnahme stellte dabei allerdings das Alter dar – ein wesentlicher Prädiktor für Tod und kardiovaskuläre Ereignisse. Die Patienten in der Mimpara®-Gruppe waren um ein Jahr älter als die in der Placebo-Gruppe (Median von 55 bzw. 54 Jahren). Eine geplante Analyse, die das Ungleichgewicht zu Studienbeginn berücksichtigte, zeigte, dass die Therapie mit Mimpara® in einer 12%igen Senkung hinsichtlich des primären Endpunktes resultierte (Hazard Ratio 0,88, 95 % CI: 0,79 bis 0,97).

In beiden Armen wurde die Prüfmedikation häufig abgesetzt, in der Placebo-Gruppe noch häufiger als in der Mimpara®-Gruppe (66,7 % bei Mimpara® versus 70,5 % bei Placebo). Gründe für ein Absetzen beinhalteten Nierentransplantation, Parathyreoidektomie, unerwünschte Ereignisse und der Wunsch des Patienten. Eine geplante Auswertung, bei der Daten, die sechs Monate nach Beendigung der Prüfmedikation-Einnahme erhoben wurden, ausgeschlossen wurden, ergab eine 15%ige Senkung hinsichtlich des primären Endpunkts (Hazard Ratio 0,85, 95 % CI: 0,76 bis 0,95).

Die oben erwähnten geplanten Auswertungen sind jedoch nicht als definitiv zu interpretieren.

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind bei Patienten mit CKD, insbesondere bei dialysepflichtigen Patienten häufig. Todesfälle aufgrund kardiovaskulärer Erkrankungen treten bei diesen Patienten ca. 10- bis 100-fach häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung.

Der sHPT ist eine Erkrankung, die durch abnormal hohe Parathormon-, Kalzium- und Phosphat-Werte gekennzeichnet ist. Er hat sich als einer von mehreren Komplikationsfaktoren der chronischen Niereninsuffizienz herausgestellt, die im Verdacht stehen zu den hohen Raten an kardiovaskulären Ereignissen und Tod bei dialysepflichtigen Patienten zu führen.

„Die EVOLVE™-Studie ist eine der größten Outcome-Studien, die je mit dialysepflichtigen Patienten durchgeführt wurde. Diese Patienten leiden an einer besonders schweren chronischen Erkrankung. Kardiovaskuläre Erkrankungen kommen bei diesen Patienten in einem nicht akzeptablen hohen Maße vor und können für fast die Hälfte der Todesfälle verantwortlich gemacht werden. Auch wenn EVOLVE™ den primären Endpunkt nicht erreicht hat, so liefert diese Studie doch wichtige Erkenntnisse im Zusammenhang mit dem Therapie-Management der betroffenen Patienten“, so Michael Severino, M.D., Senior Vice President von Global Development und Corporate Chief Medical Officer bei Amgen.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Mimpara®-Arm der Studie entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil dieses Medikaments und umfassten Übelkeit, Erbrechen und Hypokalzämie. Wie in der Vollpublikation der Primärdaten dargelegt, war die Anzahl der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse in beiden Gruppen vergleichbar. Es traten 115 neoplastische Ereignisse unter Mimpara® auf (25 davon tödlich) und 90 unter Placebo (23 davon tödlich).

Mimpara® ist ein orales Calcimimetikum, das für die Therapie des sekundären HPT bei dialysepflichtigen Patienten mit CKD zugelassen ist.

Design der EVOLVE™-Studie

EVOLVE™ war eine internationale, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie der Phase III mit 3.883 dialysepflichtigen, chronisch niereninsuffizienten sHPT-Patienten. Die Studie – es handelte sich dabei um die größte Studie dieser Art mit dialysepflichtigen CKD-Patienten – wurde konzipiert um festzustellen, ob die Therapie mit Mimpara® im Vergleich zu Placebo das Risiko von Gesamtmortalität und kardiovaskulärer Morbidität senken kann. Der primäre kombinierte Endpunkt der Studie war der Zeitpunkt bis zum Tod (jeglicher Ursache) oder zum ersten nicht tödlichen kardiovaskulären Ereignis (Myokardinfarkt, Hospitalisierung aufgrund von instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder peripheres vaskuläres Ereignis). Die sekundären Endpunkte beinhalteten die Zeit bis zum Eintreten der einzelnen Komponenten des kombinierten primären Endpunkts, kardiovaskuläre Mortalität, Schlaganfall, Knochenfraktur und Parathyreoidektomie.

Die Studie bestand aus einer 30-tägigen Screeningphase, einer Titrationsphase mit zweiwöchigen Visiten und einer Beobachtungsphase mit Besuchen im Abstand von acht Wochen. Nach der Screeningphase wurden die Patienten auf Mimpara® oder Placebo randomisiert. Die möglichen Dosierungen von Mimpara® bzw. Placebo betrugen 30, 60, 90, 120 und 180 mg. Der flexible Einsatz von herkömmlichen Therapien wie Vitamin-D-Derivaten und Phosphatbindern war in beiden Gruppen erlaubt.

Sekundärer Hyperparathyreoidismus (sHPT)

Sekundärer Hyperparathyreoidismus ist eine häufig vorkommende und ernst zu nehmende Erkrankung mit oftmals progressivem Verlauf bei chronisch nierenkranken Patienten.

Viele der weltweit circa zwei Millionen dialysepflichtigen Menschen sind davon betroffen. Diese Störung entwickelt sich früh im Rahmen einer adaptiven Reaktion auf die nachlassende Nierenfunktion, wenn die Nebenschilddrüsen (vier kleine Drüsen im Halsbereich) die Produktion von Parathormon (PTH) erhöhen, um die normalen Kalzium- und Phosphatspiegel aufrechtzuerhalten. Durch die übermäßige PHT-Produktion können normale Serum-Kalzium- und Serum-Phosphatspiegel nicht mehr aufrechterhalten werden. Verschlechtert sich die Niereninsuffizienz so weit, dass eine Dialyse als lebenserhaltende Maßnahme unabdingbar wird, manifestiert sich der sHPT in Form abnormer PTH-, Kalzium- und Phosphatspiegel. Diese wiederum können erhebliche klinische Konsequenzen wie Abbau von Knochensubstanz, Skelettfrakturen und Weichteilverkalkungen nach sich ziehen. Zwar treten bei vielen Patienten mit sHPT die Symptome nicht offen in Erscheinung, doch klagen die Betroffenen häufig über Knochenschmerzen, besonders beim Stehen oder Gehen, schmerzende und steife Gelenke, Muskelschwäche und trockene, juckende Haut. Im fortgeschrittenen Stadium ist die Krankheit durch stark vergrößerte Nebenschilddrüsen gekennzeichnet, die unter Umständen chirurgisch entfernt werden müssen.

Mimpara® (Cinacalcet)

Cinacalcet ist in über 50 Ländern zugelassen und wird in den USA, Kanada, Australien und Neuseeland unter dem Namen Sensipar® und in der Europäischen Union und anderen Ländern unter dem Namen Mimpara® vertrieben. Mimpara® ist das erste orale Calcimimetikum, das zur Therapie des sekundären HPT bei dialysepflichtigen Patienten mit CKD zugelassen ist. Die Therapie ist durch die US-amerikanische FDA, die Europäische Arzneimittelagentur und Health Canada auch zur Behandlung von Hyperkalzämie bei Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und von schwerer Hyperkalzämie bei Patienten mit primärem HPT, die nicht für eine Parathyreoidektomie in Frage kommen, zugelassen. Mimpara® bindet an den Kalzium-sensitiven Rezeptor, wodurch die Sensitivität des Rezeptors gegenüber extrazellulären Kalziumionen zunimmt. Durch Hemmung der PTH-Synthese und -Sekretion kommt es in der Folge zum Absinken des PTH-Spiegels. Zusätzlich verringert eine PTH-Senkung die Kalzium- und Phosphatspiegel.

Indikation des sekundären HPT

Mimpara® ist für die Behandlung des sHPT bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CKD) zugelassen.

Wichtige Sicherheitsinformationen

Mimpara® senkt den Kalziumspiegel im Serum; die Patienten sind daher sorgfältig auf Hypokalzämie zu überwachen. Eine Therapie mit Mimpara® sollte nicht eingeleitet werden, wenn der Serum-Kalziumspiegel den unteren Normwert unterschreitet. Sehr niedrige Kalziumwerte können eine Senkung der Schwelle zur Auslösung von Krämpfen zur Folge haben. Im Rahmen der Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe.

Die ausführlichen Sicherheitsinformation von Mimpara® finden Sie unter http://www.amgen.de/Amgen/DocCheck/index.html

Über Amgen

Amgen erforscht, entwickelt, produziert und vertreibt innovative Therapien für Menschen. Seit 1980 gehört Amgen zu den Pionieren in der Biotechnologie und war eines der ersten Unternehmen, das die neuen Möglichkeiten der Wissenschaft erkannte, sichere und wirksame Arzneimittel aus dem Labor in die Herstellung und zu den Patienten zu bringen. Die Therapien von Amgen haben die medizinische Praxis verändert und Millionen von Menschen auf der ganzen Welt im Kampf gegen Krebs, Nierenleiden, rheumatoider Arthritis und andere schwere Erkrankungen unterstützt. Amgen verfügt über ein tiefes und breites Portfolio möglicher neuer Arzneimittel und ist ständig bestrebt, die Forschung voranzutreiben, um das Leben von Menschen entscheidend zu verbessern.

Besuchen Sie uns unter www.amgen.com oder www.amgen.de, um mehr über unsere bahnbrechenden Forschungen und bedeutenden Therapien zu erfahren.

Download

• Sekundärer Hyperparathyreoidismus (sHPT): Krankheitsbild, Pathogenese und Folgen:
   SHPT_Krankheitsbild.pdf (268.86 KB)

• Sekundärer Hyperparathyreoidismus (sHPT): Prävention und Therapie:
   SHPT_Praevention_Therapie.pdf (326.60 KB)

• Die EVOLVE-Studie: Rationale, Patientencharakteristik und Design:
   EVOLVE_Rationale_Design.pdf (226.90 KB)

Quelle: Amgen, 09.11.2012 (tB).