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Depression und gestörte zirkadiane Rhythmik: Ein sich gegenseitig bedingender Teufelskreis

Wiesbaden (10. April 2010) – Depression und gestörte zirkadiane Rhythmik können sich gegenseitig bedingen und treten häufig gemeinsam auf. In der Therapie depressiver Patienten sollte auf beide Komponenten gleichermaßen geachtet werden, denn unbehandelt können sie die Patienten in einem sich wechselseitig verstärkenden Teufelskreis immer weiter in die Depression ziehen.

Der Sitz der inneren Uhr

Wie die meisten Lebewesen hat auch der Mensch seine physiologischen Prozesse auf den natürlichen Hell­-Dunkel‑Wechsel abgestimmt. Das zirkadiane System, die „innere Uhr", besteht aus drei Komponenten: Schaltzentrale ist der Nucleus suprachiasmaticus (SCN), ein Teil des vorderen Hypothalamus. Er hat Schrittmacheraktivität, d.h. er generiert ohne jegliche Umgebungsreize einen 24-Stunden-Rhythmus. Über das Auge wird der exogene Taktgeber, das Tageslicht, als elektrischer Reiz an den SCN weitergeleitet. Als endogener Botenstoff fungiert das Neurohormon Melatonin, das in der Epiphyse aus Serotonin synthetisiert wird und selbst der Tagesperiodik unterliegt: Mit Beginn der Dämmerung wird es in Dunkelheit produziert, nicht jedoch bei Tageslicht [1].

Viele der biologischen, physiologischen und psychologischen Vorgänge des menschlichen Körpers hängen direkt mit der zirkadianen Rhythmik zusammen. Die Körpertemperatur unterliegt ebenso tageszeitlichen Schwankungen wie der Blutdruck oder verschiedene Hormonausschüttungen, wie etwa die Cortisolkonzentration im Blutplasma oder die Bildung des Botenstoffes Melatonin selbst. Aber auch Stimmung und Schlaf sind direkt mit der inneren Uhr verbunden. Ist sie gestört, hat das schwerwiegende Folgen für den gesamten Organismus. Eine innere Stresssituation wird ausgelöst, die neuroendokrine Veränderungen initiiert, welche schließlich zur Depression führen können. Andererseits kann auch eine Depression wieder zu Veränderung der Rhythmik führen. Es ist bekannt, dass bei Depression der Tagesverlauf der Körpertemperatur weniger ausgeprägt ist und gerade in der Schlafphase weniger absinkt. In dieser Phase ist auch das Plasma-Cortisol erhöht, während Plasma-Melatonin nur sehr gering ansteigt [2]. Verschiedene Indizien sprechen also dafür, dass es im Gehirn eine komplexe und wechselseitige Beeinflussung von Schlaf-Wach-Rhythmus und Stimmungslage geben muss. Beides kann sich gegenseitig bedingen, wobei die auslösende Ursache häufig nicht genau zu definieren ist. Behandlungsziele müssen deshalb sowohl die Rhythmusnormalisierung als auch die Verbesserung der Schlafqualität sein.

Depression und Störungen der zirkadianen Rhythmik

121 Millionen Menschen leiden laut WHO weltweit an Depressionen. Diese sind häufig mit einer Störung der zirkadianen Rhythmik, insbesondere des Schlaf-Wach-Rhythmus verbunden. So verwundert es nicht, dass Depression und Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus eng miteinander verbunden sind und eine gleichzeitige Behandlung beider Probleme erforderlich machen. Denn für den Patienten mit Depression erzeugen Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus einen beträchtlichen Leidensdruck. Reynolds et al. zeigten bereits 1997, dass bei guter Schlafqualität Remitter signifikant weniger Rezidive erleiden als Patienten mit schlechter Schlafqualität [3]. Dies macht deutlich, dass es im Gehirn eine komplexe und wechselseitige Beeinflussung von Schlaf-Wach-Rhythmus und Stimmungslage geben muss und dass es von wesentlicher Bedeutung ist, der Regulation der zirkadianen Rhythmik in der Therapie der Depression einen entscheidenden Stellenwert einzuräumen.

Charakteristisch für einen gestörten Schlaf-Wach-Rhythmus sind: Frühmorgendliches Erwachen sowie Ein- ­und Durchschlafstörungen und oftmals daraus resultierende Tagesmüdigkeit. Bei etwa jedem zweiten depressiven Patienten stellen Schlafforscher zudem eine Verminderung des Tiefschlafanteils fest. Eine genaue Diagnose des gestörten Schlaf-Wach-Rhythmus ist wichtig, denn je nach Struktur können Rückschlüsse auf das Vorliegen einer Depression gezogen werden. Die Depression geht fast immer mit einer gestörten Schlafkontinuität einher, bei jedem zweiten Patienten liegen Tiefschlafreduktion und REM-­Schlaf-Enthemmung vor [4].

Therapieoptionen

Die Regulation der zirkadianen Rhythmik ist wesentlich für die Depressions-Therapie. Sie verbessert nicht nur den Schlaf-Wach-Rhythmus, sondern auch die Stimmung und den Antrieb. Hier bieten sich, auch im Sinne einer guten Compliance, Medikamente an, die sowohl antidepressiv als auch schlafnormalisierend wirken, ohne aber am Tag zu sedieren.

Konventionelle Antidepressiva haben keine konsistenten Effekte auf das Schlafmuster. Der Schlaf verbessert sich, wenn überhaupt, oft erst einige Wochen nach Therapiebeginn. Wirkstoffe wie Bupropion, Fluoxetin und Reboxetin führen häufig zu Schlafstörungen und Agitation [5]. Ebenfalls sind diese Nebenwirkungen bei Duloxetin, Escitalopram, Paroxetin, Sertralin und Venlafaxin festzustellen. Mirtazapin fördert den Schlaf, kann aber aufgrund seiner sedierenden Komponente zu Benommenheit und Tagesmüdigkeit führen. Weiterhin kann Mirtazapin zu einer deutlichen Gewichtszunahme führen.

Ein viel versprechender neuartiger Ansatz zur Behandlung der Major Depression könnte in Zukunft Agomelatin sein. Der Melatoninagonist und spezifische 5‑HT2cAntagonist [6] besitzt ausgezeichnete antidepressive Eigenschaften und resynchronisiert die gestörte zirkadiane Rhythmik [7, 8, 9].

Agomelatin zeigte in Vergleichsstudien mit anderen antidepressiven Wirkstoffen (z.B. Venlafaxin) starke antidepressive Wirksamkeit und deutliche Verbesserungen in Schlaf-Wach-Rhythmus, Schlafdauer und -qualität. So konnte bei Agomelatin im Vergleich zu Venlafaxin das Einschlafen (früherer Wirkeintritt und stärkere Reduktion der Symptomatik) sowie die Schlafqualität signifikant verbessert werden. Darüber hinaus zeigte Agomelatin in placebokontrollierten Studien unabhängig von den Schlaf-„Items" im HAMD‑17 (Items 4-6) eine starke antidepressive Wirksamkeit.

Referenzen

1. Macchi M.M. and Bruce J.N. (2004) Human pineal physiology and functional significance of melatonin. Front. Neuroendocrinol. 25: 177‑195
2. Souêtre E., Salvati E., Belugou JI., Pringuey D., Candito M., Krebs B., Ardisson J.L. and Darcourt G. (1989) Circadian rhythms in depression and recovery: evidence for blunted amplitude as the main chronobiological abnormality. Psychiatry Res. 28 (3): 263‑278
3. Reynolds C.F. 3rd, Frank E., Houck P.R., Mazumdar S., Dew M.A., Cornes C., Buysse D.J., Begley A., Kupfer D.J. (1997) Which elderly patients with remitted depression remain well with continued interpersonal psychotherapy after discontinuation of antidepressant medication? Am J Psychiatry. 154 (7): 958‑962
4. Benca R.M., Obermeyer W.H., Thisted R.A. and Gillin J.C. (1992) Sleep and psychiatric disorders. A meta­analysis. Arch Gen Psychiatry. 49 (8): 651‑668; discussion 669‑70
5. Laux G. und Möller H.J., Memorix Psychiatrie‑Psychotherapie, Thieme 2007
6. Millan M.J., Gobert A., Lejeune F., Dekeyne A., Newman‑Tancredi, A., Pasteau, V., Rivet, J.M. and Cussac, D. (2003) The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5­hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther 306 (3): 954‑964
7. Lôo H., Hal A. and D’haenen H. (2002) Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5HT2c‑antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo­controlled dose‑range study. Int. Clin. Psychopharmacol. 17, 239‑247
8. Olie J.P. and Kasper S. (2007) Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5‑HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 10 (5):661‑673
9. Guilleminault C. (2005) Efficacy of the new antidepressant agomelatine versus venlafaxine an subjective sleep of patients with Major Depressive Disorder. Eur Neuropsychopharm Vol 15 Suppl 3: S419
10. Lemoine P., Guilleminault C., Alvarez E. (2007) Improvement in subjective sieep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double‑blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry 68(11):1723‑32
11. Bauer M., Whybrow P.C., Angst J., Versiani M., Möller H.J. (2002) World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Unipolar Depressive Disorders, Part1 an 2. World J Biol Psychiatry 3 (1): 5‑43 und 3 (2): 69‑86

Quelle: Symposium der Firma Servier zum Thema „Depression und Störung der zirkadianen Rhythmik: Agomelatin ‑ ein neues Therapiekonzept" 10. April 2010, DGIM, Wiesbaden (tB).