Grenzach-Wyhlen (6. Februar 2009) – Die auf dem Symposium für Gastrointestinale Karzinome (ASCO GI) vorgestellte internationale Phase-III-Studie AViTA hat gezeigt: Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom, die unter der Therapie mit Gemcitabin plus Erlotinib einen Hautausschlag („rash“) entwickeln, leben signifikant länger als Patienten, die keinen Ausschlag entwickeln. Die Überlebens-verlängerung konnte auch für Patienten mit nur leichtem Hautausschlag (Grad 1) nachgewiesen werden. Damit unterstreicht diese Studie die bisherige Empfehlung, Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom mit der Kombination Gemcitabin plus Erlotinib anzubehandeln und diese Behandlung fortzusetzen, wenn nach 4-8 Wochen ein Hautausschlag auftritt.

Das Pankreaskarzinom hat mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von unter 1 % die schlechteste Prognose aller gastrointestinalen Tumoren. Bisheriger Standard bei fortgeschrittener Erkrankung war eine Gemcitabin-Monotherapie. Die Kombination von Gemcitabin mit einem zweiten Therapeutikum bot wenig zusätzlichen Nutzen. Vor zwei Jahren wurde jedoch eine Phase-III-Studie publiziert, die zeigen konnte, dass die Kombination von Gemcitabin mit dem oralen Tyrosinkinase-Inhibitor Erlotinib (Tarceva®) das Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom signifikant verlängert (p=0,038) (1). Diese Studie führte zur Zulassung von Erlotinib in der Erstlinientherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms.

Eine interessante Beobachtung in dieser Studie war, dass Patienten mit einem Hautausschlag des Schweregrades > 1 in besonderer Weise von der zusätzlichen Erlotinib-Gabe profitierten. Denn das Gesamtüberleben dieser Patienten, die mehr als ein Drittel der mit Erlotinib behandelten Patienten ausmachten, lag bei 10,5 vs. 5,3 Monaten, wenn kein Hautausschlag auftrat (p<0,0001). Infolge dieses Ergebnisses kam es zu der Empfehlung, Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom zunächst mit der Kombination Gemcitabin/Erlotinib anzubehandeln und nach 4-8 Wochen zu prüfen, ob ein Hautausschlag auftritt. Wenn ja, sollte die Kombinationstherapie fortgesetzt werden.

Auch Patienten mit nur leichtem Hautausschlag profitieren Die aktuelle Phase-III-Studie AViTA bestätigt nun dieses Vorgehen und macht darüber hinaus deutlich, dass offenbar nicht nur Patienten mit einem Hautausschlag des Schweregrades > 1 von der Kombination mit Erlotinib profitieren, sondern auch Patienten mit einem Hautausschlag des Schweregrades 1. Da es bei etwa zwei Drittel der Studienpatienten zu einem Hautausschlag kam (bei 393 von 607 randomisierten Patienten), bedeutet das, dass bei etwa zwei Drittel der mit Gemcitabin plus Erlotinib behandelten Patienten mit einer signifikanten und klinisch hochrelevanten Überlebensverlängerung gerechnet werden darf (2).

Insgesamt hatten an AViTA 607 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom teilgenommen, die allesamt mit Gemcitabin plus Erlotinib behandelt wurden. Zusätzlich hatten die Patienten randomisiert entweder den VEGF-Antikörper Bevacizumab oder Plazebo erhalten. Die Gabe von Bevacizumab führte zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (p=0,0002 vs. Plazebo) und zu einer tendenziellen Verlängerung des Gesamtüberlebens. Von Erlotinib profitierten alle Patienten mit einem Hautausschlag des Schweregrades > 1 unabhängig davon, ob sie zusätzlich den VEGF-Antikörper erhalten hatten oder nicht. So lag das Gesamtüberleben der Patienten unter Gemcitabin plus Erlotinib +/- Bevacizumab bei 4,8 Monaten, wenn kein Hautausschlag aufgetreten war vs. einem Gesamtüberleben von 8,0 Monaten bei einem Hautausschlag jeglichen Schweregrades. Dieser Unterschied war mit p<0,0001 und einer Hazard Ratio von 0,54 (95 %-Konfidenzintervall: 0,44-0,65) hochsignifikant. Auch das progressionsfreie Überleben der Patienten wurde hochsignifikant verlängert, wenn ein Hautausschlag auftrat (2,5 vs. 4,6 Monate; p<0,0001; HR=0,53).

In einer internationalen Studie namens RACHEL wird jetzt prospektiv untersucht, ob das Gesamtüberleben der mit Gemcitabin plus Erlotinib behandelten Patienten noch weiter erhöht werden kann, indem man die Erlotinib-Dosis bei jedem Patienten individuell titriert und solange erhöht, bis ein Hautausschlag auftritt. Bisher konnten schon mehr als 60 Patienten für diese Studie rekrutiert werden, 400 Patienten sind geplant.

Fazit

Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom, bei denen unter der Therapie mit Gemcitabin plus Erlotinib ein Hautausschlag auftritt, weisen ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben auf (4,8 vs. 8,0 Monate). Dies gilt für alle Schweregrade des Hautausschlages. Da bei etwa zwei Drittel aller mit Erlotinib behandelten Patienten mit einem Hautausschlag zu rechnen ist, dürften etwa ebenso viele Patienten von dem oralen Tyrosinkinase-Hemmer erheblich profitieren.

Quellen

• Moore MJ et al., JCO 2007; 25: 1960-1966
• Van Cutsem E et al., ASCO GI 2009, Abstract 117 und mündl. Vortrag