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DGP-Kongress 2013: ErbB-Family-Blocker Afatinib* zeigt in Phase-III-Studie signifikante Vorteile bei Wirksamkeit und Symptomverbesserung gegenüber Vergleichschemotherapie

NSCLC entscheidend für Lebensqualität in der progressionsfreien Zeit

Hannover (21. März 2013) – Husten, Schmerzen und Atemnot – diese Symptome prägen das Krankheitsbild von Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und erhöhen ihren Leidensdruck zusätzlich. Wirksame Therapien für diese Patienten werden dringend benötigt. Die LUX-Lung 3-Daten zeigen eine effektive Verzögerung des Tumorwachstums in der Erstlinientherapie bei Patienten mit NSCLC und positivem EGFR-Mutationsstatus gegenüber der Vergleichschemotherapie mit Cisplatin/Pemetrexed. Es besserten sich die tumorbedingten Beschwerden spürbar.

Diese Ergebnisse könnten auf den Wirkmechanismus des Tyrosinkinaseblockers (TKI) Afatinib* zurückzuführen sein. Afatinib* blockiert alle relevanten Rezeptoren der ErbB-Family. Voraussetzung für den Therapieentscheid ist die molekularpathologische Testung. Nur mit ihr können die für eine TKI-Behandlung geeigneten Patienten identifiziert werden. Für die umfassende Betreuung von Lungenkrebs-Patienten ist ein interdisziplinärer Ansatz sinnvoll, um möglichst vielen Patienten den Weg zu einer optimalen Behandlung mit potentiellem Benefit zu öffnen. Dieses Fazit zogen der Onkologe Prof. Jürgen Wolf, Köln, und der Pathologe Dr. Markus Tiemann, Hamburg, im Rahmen eines „Meet the Expert“ von Boehringer Ingelheim auf dem Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie (DGP) in Hannover.

Husten, Dyspnoe und Schmerzen stehen im Vordergrund

Schon bei Diagnosestellung weisen fast 90% der Patienten mit einem Lungenkarzinom klinische Symptome auf. Am häufigsten leiden sie unter Husten (bis zu 75%), Dyspnoe (bis zu 60%) und Brustschmerzen (bis zu 49%).1 Diese Symptome haben gravierende Auswirkungen auf ihren Lebensalltag. Die Patienten sind kaum belastbar und können normale Aktivitäten, wie z.B. Treppensteigen, nur noch mit Mühe bewältigen. Besonders hervorzuheben ist hier die Dyspnoe, sie stellt eine schwerwiegende Beeinträchtigung dar. Denn Atemnot äußert sich nicht nur als lebensbedrohliches Symptom, sie macht bereits bei geringer Ausprägung Angst.

Die krankheitstypische Symptomatik führt außerdem dazu, dass die Betroffenen zunehmend die Öffentlichkeit meiden, beispielsweise weil Mitmenschen einen starken Husten als störend empfinden. Im schlimmsten Fall müssen sie ihre Arbeit und Hobbies aufgeben. Somit führen die körperlichen Einschränkungen zu einem Rückzug vom sozialen Umfeld.

Besseres Allgemeinbefinden ermöglicht Rückkehr in den Lebensalltag

„Lungenkrebs ist ein komplexes Krankheitsgeschehen, das für den Patienten einschneidende Veränderungen seines gewohnten Lebens zur Folge hat. Ein wichtiges Ziel der Behandlung besteht deshalb darin, die Progression der Erkrankung zu verzögern und belastende Symptome zu lindern“, betonte Prof. Wolf. Afatinib*, ein irreversibler ErbB-Family-Blocker, greift mit seinem Wirkansatz diese Anforderungen auf. Denn unter Afatinib* konnte in der LUX-Lung 3-Studie das progressionsfreie Überleben (PFS) bei NSCLC-Patienten mit häufigen EGFR-Mutationen (del19 und L858) gegenüber der als am wirksamsten geltenden Standardchemotherapie mit Cisplatin/Pemetrexed signifikant von 6,9 Monaten auf 13,6 Monate verlängert werden.2,3,4 „Diese beim NSCLC bisher längste Verzögerung des Tumorwachstums in einer zulassungsrelevanten Studie bedeutet für den Patienten eine wichtige Entlastung. Er merkt, dass die Therapie wirkt, weil seine tumorbedingten Beschwerden zurückgehen“, erläuterte Prof. Wolf.

In dieser Phase-III-Studie führte die Behandlung mit Afatinib* darüber hinaus zu einer signifikant besseren Lebensqualität. Besonders bei den tumorassoziierten Symptomen Husten, Dyspnoe und Schmerzen konnte eine Besserung festgestellt werden. So nahmen diese Beschwerden in der LUX-Lung 3-Studie bei zwei Drittel aller Patienten im Vergleich zum Beginn der Therapie ab. Unter der Therapie mit Afatinib* trat eine Verschlechterung der Symptome Husten und Dyspnoe erst mehr als sieben Monate später auf als unter Chemotherapie.5 „Durch den Rückgang der Symptome fühlt sich der Patient besser und kann wieder aktiv am Leben teilnehmen. Dies führt zu einem Rückgewinn an Lebensqualität“, so der Kölner Onkologe weiter.

ErbB-Family, ein neues Target

Afatinib* setzt an einem übergreifenden Wirkmechanismus an. Die Substanz richtet sich gegen die ErbB-Family mit ihren vier Rezeptor-Tyrosinkinasen EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 und ErbB4. Die Rezeptoren sind der jeweilige Anfangspunkt von Signalkaskaden, die schließlich zum Wachstum der Zellen führen. Sie leiten Signale von außen in den Zellkern weiter. Diese Signalkaskade wird aktiviert, indem sich je zwei Rezeptormoleküle zu einem Paar zusammenlagern (Dimerisierung). Die Rezeptoren der ErbB-Family sind bei Tumoren häufig überexprimiert oder mutiert. Eine Überaktivierung oder Mutation der ErbB-Rezeptor-Tyrosinkinasen kann intrazelluläre Signalwege abnorm aktivieren und zu unkontrollierter Zellproliferation und Hemmung der Apoptose führen. Tumorwachstum und -ausbreitung werden dadurch gefördert.6,7 Aus diesem Grund ist die ErbB-Family für die onkologische Therapie eine besonders interessante Zielstruktur.

Bisher eingesetzte, reversible EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) richten sich gegen den Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors (epidermal growth factor receptor, EGFR), also ein Mitglied der ErbB-Family. Das Wirkprinzip von Afatinib* geht über diesen Ansatz hinaus. Afatinib* bindet kovalent und somit irreversibel an die Tyrosinkinasedomänen von EGFR, HER2 und ErbB4 und verhindert so die Signalweiterleitung aller relevanten ErbB-Family-Rezeptordimere. Ob aufgrund des Wirkmechanismus von Afatinib* auch ein Vorteil gegenüber reversiblen TKIs angenommen werden kann, wird derzeit in zwei Studien überprüft (LUX-Lung 7 und LUX-Lung 8), die die Wirksamkeit des irreversiblen ErbB-Family-Blockers mit der von reversiblen EGFR-TKIs direkt vergleichen.8,9

EGFR-Mutationstest ist eine ethische Pflicht gegenüber dem Patienten

Um eine optimale Krankheitskontrolle und den Erhalt bzw. die Verbesserung der Lebensqualität zu gewährleisten, sollte eine rasche Diagnostik und Einleitung der Erstlinientherapie erfolgen.1 Welche Patienten von Afatinib* künftig einen Nutzen haben könnten, lässt sich nur mit einem EGFR-Mutationstest herausfinden. Diese genetische Veränderung können bis zu 15% aller Patienten europäischer Herkunft mit einem Adenokarzinom der Lunge tragen. „Es liegt in der Verantwortung des behandelnden Arztes, einen Lungenkarzinom-Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung auf eine EGFR-Mutation zu testen. Denn seine Prognose und seine Lebensqualität hängen wesentlich davon ab, ob eine zielgerichtete Therapie eingesetzt wird“, betonte Dr. Tiemann. „Patienten mit positivem EGFR-Mutationsstatus, die zuerst eine Chemotherapie erhalten, werden nicht optimal behandelt“, so der Pathologe weiter. Weil 30-40% der Lungenkrebs-Patienten keine Zweitlinienbehandlung mehr erhalten können, müsse die wirksamste Therapie am Anfang stehen, ergänzte Prof. Wolf. Pneumologen, Onkologen und Pathologen tragen deshalb gemeinsam eine hohe Verantwortung. Denn nur eine gute interdisziplinärere Abstimmung bietet die Grundlage, um zum Wohle des Patienten eine validierte Therapieentscheidung treffen zu können.

Afatinib*

Afatinib* ist ein irreversibler ErbB-Family-Blocker. Der Wirkstoff hemmt die Signaltransduktion aller relevanten Rezeptortyrosinkinasen der ErbB-Family.10 Diese spielen eine zentrale Rolle für das Wachstum und die Metastasierung von Tumoren mit hoher Letalität (Lungenkrebs, Brustkrebs und Kopf-Hals-Tumoren). Die European Medicines Agency (EMA) hat im September 2012 die Marketing Authorisation Application (MAA) von Boehringer Ingelheim auf Zulassung von Afatinib* zur Therapie von Patienten mit NSCLC und positivem EGFR-Mutationsstatus angenommen. Afatinib* befindet sich derzeit auch beim Mammakarzinom und bei Kopf-Hals-Tumoren in klinischen Studien der Phase III.

LUX-Lung 3

LUX-Lung 3 ist die bislang größte und robusteste Zulassungsstudie bei Patienten mit Lungenkrebs und positivem EGFR-Mutationsstatus. LUXLung 3 ist eine weltweite, randomisierte, offene Phase-III-Studie. Erstmals wurde hier ein Tyrosinkinaseinhibitor (Afatinib*) randomisiert mit der etablierten Standardchemotherapie Cisplatin plus Pemetrexed bei Patienten mit NSCLC und positivem EGFR-Mutationsstatus verglichen. An der Studie nahmen 345 zuvor unbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und positivem EGFR-Mutationsstatus teil.2

Die häufigsten therapieassoziierten unerwünschten Ereignisse in der Afatinib*-Gruppe waren Diarrhoe (95%), Hautausschläge (89%) und Mukositis/Stomatitis (72%). In der Chemotherapie-Gruppe traten am häufigsten Übelkeit (66%), Appetitlosigkeit (53%) und Erbrechen (42%) auf. Die Rate von Therapieabbrüchen aufgrund therapieassoziierter unerwünschter Ereignisse war in der Studie insgesamt gering (8% in der Afatinib*-Gruppe und 12% in der Kontrollgruppe). Ein Prozent der Patienten der Afatinib*-Gruppe brachen die Studientherapie wegen Diarrhoe ab.

Lungenkarzinom

Lungenkrebs ist die weltweit häufigste Krebsart, die auch die meisten Krebstodesfälle verursacht.11 Die jährliche Zahl der Neuerkrankungen beträgt für Europa 391.000. Insgesamt 342.000 Menschen sterben im gleichen Zeitraum an einem Lungenkarzinom.12 Insgesamt verursacht Lungenkrebs 19,9% aller Krebstodesfälle in Europa.10 Dreizehn Prozent aller neu diagnostizierten Krebserkrankungen sind Lungenkarzinome13, die meisten davon sind ursächlich auf das Rauchen zurückzuführen.14

Die frühzeitige Untersuchung von Lungenkrebs-Patienten auf den EGFR-Mutationsstatus des Tumors ist von ausschlaggebender Bedeutung für den Therapieverlauf. Etwa 10-15% der NSCLC-Patienten kaukasischer Herkunft und 40% der asiatischen Patienten haben Tumoren mit EGFR-Mutationen. Bei 90% dieser Genveränderungen handelt es sich um eine Deletion im Exon 19 (del19) oder einen Aminosäureaustausch an Position 858 des EGFR-Proteins (L858R).2

Boehringer Ingelheim in der Onkologie

Aufbauend auf der wissenschaftlichen Erfahrung und Kompetenz von Boehringer Ingelheim in den Indikationsbereichen Atemwege und Herz-Kreislauf sowie Stoffwechselerkrankungen, Neurologie, Virologie und Immunologie hat das Unternehmen mit einem umfassenden Forschungsprogramm zur Entwicklung innovativer Medikamente gegen Krebs begonnen.

In enger Zusammenarbeit mit der internationalen Wissenschaftsgemeinde und einer Reihe weltweit führender Krebszentren engagiert sich Boehringer Ingelheim für die Erforschung und Entwicklung neuartiger Krebstherapien. Die Grundlage dieses Engagements bilden wissenschaftliche Fortschritte in der Entwicklung einer Reihe von zielgerichteten Therapien zur Behandlung von soliden Tumoren sowie malignen hämatologischen Erkrankungen mit hohem therapeutischem Bedarf.

Derzeit liegt der Schwerpunkt der Forschung auf Präparaten für drei verschiedene Bereiche: Inhibition der Angiogenese, Signal-Transduktionshemmung und Inhibition von Zellzykluskinasen. Für die Zellzykluskinase-Inhibition entwickelt Boehringer Ingelheim Volaser*tib*, einen Inhibitor der Polo-like Kinase 1 (Plk 1). Es handelt sich hierbei um ein Protein, das an Zellteilungsprozessen beteiligt ist. Volasertib* befindet sich in der Phase II der klinischen Entwicklung bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie. Die Onkologie-Pipeline von Boehringer Ingelheim entwickelt sich weiter und verdeutlicht das stete Engagement des Unternehmens auf diesem Indikationsgebiet.

Boehringer Ingelheim

Der Unternehmensverband Boehringer Ingelheim zählt weltweit zu den 20 führenden Pharmaunternehmen. Mit Hauptsitz in Ingelheim, Deutschland, ist Boehringer Ingelheim weltweit mit 145 verbundenen Unternehmen vertreten und beschäftigt insgesamt mehr als 44.000 Mitarbeiter. Die Schwerpunkte des 1885 gegründeten Unternehmens in Familienbesitz liegen in der Forschung, Entwicklung, Produktion sowie im Marketing neuer Medikamente mit hohem therapeutischem Nutzen für die Humanmedizin sowie die Tiergesundheit.

Für Boehringer Ingelheim ist die Übernahme gesellschaftlicher Verantwortung ein wichtiger Bestandteil der Unternehmenskultur. Dazu zählt das weltweite Engagement in sozialen Projekten ebenso wie der sorgsame Umgang mit den eigenen Mitarbeitern. Respekt, Chancengleichheit sowie die Vereinbarkeit von Beruf und Familie bilden dabei die Basis des Miteinanders. Bei allen Aktivitäten des Unternehmens stehen zudem der Schutz und der Erhalt der Umwelt im Fokus.

Im Jahr 2011 erwirtschaftete Boehringer Ingelheim Umsatzerlöse von rund 13,2 Mrd. Euro. Die Aufwendungen für Forschung & Entwicklung im Geschäftsfeld der verschreibungspflichtigen Medikamente entsprechen 23,5 Prozent der dort erzielten Umsatzerlöse.

Weitere Informationen zu Boehringer Ingelheim finden Sie im Internet unter www.boehringer-ingelheim.de sowie www.newshome.com

Anmerkung

• * Der Wirkstoff ist derzeit nicht zugelassen und befindet sich noch in der klinischen Entwicklung. Seine Wirksamkeit und Sicherheit sind noch nicht vollständig nachgewiesen.

Quelle:  Boehringer Ingelheim, 08.05.2013 (tB).