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Erythropoese-stimulierende Faktoren (ESF)

Bestandsaufnahme zur ESF-Therapie 2009

Dr. med. Martina Berthold, Weimar

Göttingen (27. September 2009) – Eine regelmäßig auftretende Begleiterscheinung der chronischen Nierenerkrankung (CKD), die mit zahlreichen Komplikationen einhergeht, ist die Anämie. Die Anämiekorrektur wird daher seit langem als eine wichtige Säule in der Therapie von CKD-Patienten verstanden. Das zugrunde liegende Konzept war ursprünglich, durch eine Hb-Korrektur die Lebensqualität zu verbessern, und die Zahl der notwendigen Transfusionen möglichst gering zu halten, da jede Transfusion das Risiko einer Sensibilisierung mit Antikörperbildung gegen ein späteres Transplantat birgt. Verschiedene Observationsstudien zeigten dann auch eine inverse Korrelation des Hb-Wertes mit verschiedenen Komorbiditäten (wie z.B. der linksventrikulären Hypertrophie/LVH) [1], der Mortalität [2, 3] sowie der Progression der renalen Grunderkrankung [4]. Dieses erklärte man sich durch die bei Anämie verschlechterte Gewebeoxygenierung und eine kompensatorische Zunahme des Herzzeitvolumens. Aus diesen Erkenntnissen wurde die Hypothese generiert, dass eine Anämiekorrektur zur Reduktion der LVH und kardialen Mortalität sowie zur Progressionshemmung der CKD führen könnte. Auf der Grundlage wurde auch vermutet, dass ein Hb-Wert im (Sub-) normalen Bereich als Therapieziel optimal sein könnte. Verschiedene randomisierte prospektive Studien wurden initiiert, um den Effekt einer vollständigen Anämiekorrektur zu objektivieren.

Bisherige randomisiert-kontrollierte Studien (RCTs) zur Bestimmung des optimalen Hb-Wertes bei CKD-Patienten

2006 wurden zwei RCTs zur vollständigen Anämiekorrektur in der Prädialyse publiziert. Beide zeigten – entgegen den Erwartungen – keine positiven Auswirkungen des Versuchs einer vollständigen Hb-Normalisierung im Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität – Zielwerte waren in der CREATE-Studie [5] 10,5-11,5 g/dl versus 13-15 g/dl und in der CHOIR-Studie [6] 11,3 g/dl versus 13,5 g/dl. In der CHOIR-Studie traten kardiovaskuläre Ereignisse in dem höheren Hb-Arm sogar signifikant häufiger auf. In der überwiegend in Europa durchgeführten CREATE-Studie war das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse hingegen nicht signifikant verschieden, und darüber hinaus profitierten die Patienten in dem Therapiearm mit den höheren Hb-Werten hinsichtlich der Lebensqualität. In Folge dieser Studien wurde daher die Hb-Vollkorrektur kritisch diskutiert.

2007 wurden die Ergebnisse einer weiteren Studie [7] zum optimalen Hb-Wert für die Therapie von Patienten mit diabetischer Nephropathie (CKD 1-3) und milder bis moderater Anämie publiziert. In der Studie wurden 172 Patienten randomisiert und erhielten eine Hb-Korrektur auf entweder 13-15 g/dl oder 10,5-11,5 g/dl. Primärere Endpunkt war die Veränderung hinsichtlich der LVH, sekundär wurden u.a. Daten zur Sicherheit und Lebensqualität erhoben. Es zeigte sich, dass in diesem Patientengut die Hb-Korrektur auf Zielwerte von 13-15 g/dl zwar keine Abnahme der LVH bewirkte, jedoch schien eine weitere Zunahme der LVH verhindert zu werden.

TREAT: Keine Effekte auf Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Morbidität bei einem Therapieziel von 13 g/dl im Vergleich zu Placebo

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten TREAT-Studie (Trial to Reduce Cardiovascular Endpoints with Aranesp Therapy) [8] wurde der Effekt einer frühen Anämiekorrektur mit Darbepoetin alfa versus Placebo bei Prädialysepatienten mit Typ II Diabetes untersuchten. 4.038 Patienten wurden rekrutiert und 1:1 randomisiert entweder in die Verum- oder Placebogruppe aufgeteilt. Ziel-Hb in der Behandlungsgruppe war 13 g/dl.

Um in der Placebogruppe keine Negativbeeinflussung durch extrem niedrige Hb-Werte zu erhalten, wurden diese Patienten bei Abfall unter 9 g/dl mit Darbepoetin alfa bis 9 g/dl hochkorrigiert („investigatorblinded“). Die primäreren Endpunkte waren zum einen die Kombination von Gesamt- und kardiovaskulärer Mortalität (einschließlich Herzversagen, Herzinfarkt, cerebrovaskulärer Insult, einweisungspflichtige Myokardischämie) und zum anderen die Kombination aus Gesamtmortalität und Erreichen der Dialysepflichtigkeit.

Von der Studie sind bislang nur die wesentlichsten Ergebnisse in Form einer Kurzmitteilung öffentlich bekannt gemacht worden. Danach zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Darbepoetin alfa- und der Placebogruppe bezüglich des Erreichens beider primären Endpunkte, also der Gesamtmortalität und kardiovaskulären Morbidität einerseits und der Gesamtmortalität und Dialysepflichtigkeit andererseits. In dem Therapiearm kam es aber zu einem häufigeren Auftreten von Schlaganfällen – übrigens ein bekanntes Risiko der Anämietherapie.

Diskussionspunkt: Lebensqualität

Verschiedene prospektive randomisierte Studien [5, 7] weisen auf eine Erhöhung der Lebensqualität durch die Anämiekorrektur hin.

Eine im Juni erschienene Metaanalyse [9] kam allerdings zu dem Ergebnis, dass die Effekte auf die Lebensqualität in den bislang publizierten Studien unvollständig dokumentiert wurden und insgesamt eine Hb-Korrektur auf >12 g/dl vermutlich nur moderate, klinisch wenig bedeutsamen Verbesserungen für die Lebensqualität mit sich bringt. In der Abschätzung von Nutzen und Risiken der ESA Therapie wird es wichtig sein zu wissen, mit welchen Veränderungen der Lebensqualität die Behandlung im Vgl. zu Placebo in der TREAT Studie einherging.

Das ESF-Ansprechen: Ebenfalls ein wichtiger Faktor der Anämietherapie

Der Hb-Wert allein ist nicht immer ausschlaggebend für die Prognose der Patienten. So ist z.B. auch ein besseres Ansprechen auf Erythropoese stimulierende Faktoren (ESF) mit einem besseren Überleben der Patienten assoziiert [10], und umgekehrt ist eine EPO-Resistenz bei CKD-Patienten durch eine höhere Komorbidität gekennzeichnet [11].

Diskutiert wird, ob sehr hohe Dosen von ESF, die zur Überwindung der Resistenz eingesetzt werden, selber negative Folgen haben können.

Zusammengestellt von Dr. med. Martina Berthold, Weimar

Literatur

1. Portoles J et al. Am J Kidney Dis 1997; 29: 541-8.

2. Robinson BM et al. Kidney Int. 2005 Nov;68(5):2323-30.

3. Ofsthun NJ et al. Nephrol Dial Transplant 2005; 20 (Suppl 5): v266-v277

4. Rossert J Seminars in Nephrology; 26 (4): 283-289

5. Druecke TB et al. N Engl J Med 2006; 355: 2071-2084

6. Singh AK et al. N Engl J Med 2006; 335: 2085-2098

7. Ritz E et al. Am J Kidney Dis 2007; 49(2): 194-207

8. Pfeffer MA et al. Am J Kidney Dis 2009;54(1):59-69 (epub 2009 Jun 5)

9. Clement FM et al. Arch Intern Med 2009; 169 (12): 1104-1112

10. Kilpatrick RD et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(4):1077-83

11. López-Gómez JM et al. Kidney Int Suppl. 2008;(111):S75-81

Quelle: Symposium der Firma Amgen zum Thema „Sind Grenzen des Fortschrittes der Therapie chronisch Nierenkranker erreicht?“ am 27.09.2009 in Göttingen (albersconcept) (tB).